巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IngenolMebutate，IM）凝胶是一种细胞凋亡诱导剂，2012年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于日光性角化病(AK)的局部治疗，并已被证实可治愈亚临床和临床典型的AK。最近有研究表明，使用IM凝胶治疗多发性AK后患者皮肤弹性、皱纹及色素有所改善。本研究局部使用IM凝胶治疗多发性AK，并对治疗前后皮肤的组织病理和分子改变进行研究，阐明IM凝胶的抗衰老机制。

研究纳入了19例组织病理证实为面部多发AK的患者（其中11例女性，8例男性，Fitzpatrick皮肤类型III-IV型），对患者的面部AK皮损施以IM凝胶（0.015%，Picato，丹麦），每日1次，连续3天，每天1管用量。用药过程中嘱患者避免日光照射并使用防晒霜，出现灼热感时用冷纱布湿敷。

用药后有3例患者在应用部位出现水疱和红斑，但在几天内好转。两名皮肤科医师独立的对患者皮肤的整体外观、色素沉着、皱纹和纹理进行评估，使用5分量表：无改善、＜25%改善、25%-50%改善、51%-75%改善和＞75%改善。结果全部患者均出现了＞50%的色素沉着改善，92%的患者出现了皱纹和皮肤质地改善（图1A）。

分别取IM凝胶处理前和治疗8周后的皮肤组织进行病理分析，结果示治疗后真皮中胶原纤维含量增加，但弹性纤维减少，治疗前皮肤标本中的弹性纤维似乎在治疗后被增厚的胶原纤维束取代（图1B和C）。此外，从福尔马林固定的石蜡包埋的皮肤样品中提取RNA，在治疗前后测定其动态变化。与治疗前相比，治疗后皮肤组织中Ⅰ型胶原和转化生长因子β（TGF-β）mRNA表达水平显著升高，而基质金属蛋白酶-1的mRNA表达显著降低（图2）。
 

图1

图2

IM凝胶具有细胞毒性和免疫调节作用，可诱导角质形成细胞凋亡和消除癌前病变的炎症反应。本研究表明治疗后皮肤中的I型胶原和TGF-β的表达显著增加，而TGF-β是促进真皮胶原重塑的最有效的细胞因子。IM凝胶可能刺激真皮中多种炎症细胞分泌细胞因子，增加TGF-β释放，刺激胶原生成，从而导致皮肤再生。本研究证明IM凝胶对多发性AK的光损伤皮肤有促进恢复作用，并对该过程的分子机制提供了可能解释。