帕金森病(PD)是世界上第二常见的神经退行性疾病，估计在60岁以上的人群中患病率约为1%，在美国也是一个老年人口中日益严重的医学问题。几十年来，对帕金森病的标准治疗包括左旋多巴(L-DOPA)的使用，左旋多巴能提高黑质纹状体通路中的多巴胺水平，增强运动和协调运动功能。

长期服用左旋多巴可导致运动并发症，包括左旋多巴引起的运动障碍(LID)，其中至少50%的患者在5至10年的治疗后发生运动障碍。LID对长期使用L-DOPA的可行性有重大限制，因为患者的功能和生活质量受到损害，导致个人生活和社会生活成本增加。

在PD患者中治疗LID，在过去几年已经取得了重大进展。实验治疗正在经历临床前和临床阶段。本文将侧重于证明这些药物治疗的理论基础、安全性、有效性和长期效益的数据，包括动物模型和患有LID的PD患者。

血清素受体：血清素能神经元是纹状体突触多巴胺释放的重要来源，并具有将左旋多巴转化为多巴胺所必需的酶。当左旋多巴被用于PD患者时，突触多巴胺水平振荡，因为血清素能神经元将左旋多巴代谢为多巴胺，但不能对多巴胺水平升高做出自我调节。

正电子发射断层扫描(PET)研究证实，与非运动障碍患者相比，运动障碍患者的左旋多巴(L-DOPA)产生更高的突触多巴胺水平。抑制过多突触多巴胺的能力丧失是LID发育的一种机制，可以解释为何L-DOPA口服比连续十二指肠灌注更容易引起LID。

临床实验验证：使用选择性5-HT1激动剂抑制5-羟色胺神经元通过自身受体刺激产生的多巴胺释放，可显著减少动物LID发生。当5-HT1A和5-HT1B激动剂在啮齿类动物和灵长类动物 PD模型中同时使用时，可以观察到抑制LID的协同作用。即通过药物调节血清素能系统可以减少LID的发生。

阿片受体调节剂：阿片受体调节剂作为辅助药物和左旋多巴合用能减少PD患者的运动障碍而不引起LID症状。

硫辛酸（ALA）：ALA能清除活性氧（ROS），并通过金属螯合作用抑制自由基的生成。同时ALA有抗炎作用。ALA可能是一种很有前途的疾病修饰疗法，可减缓早期PD患者多巴胺能神经元的丢失，并可使左旋多巴更早地纳入医疗方案，显著减缓疾病症状的进展，同时也延迟LID发病。

谷氨酸受体调节剂：谷氨酸受体调节剂被认为是是LID药物发现的有价值的靶点。黑质纹状体通路中央多巴胺的缺失导致基底神经节谷氨酸能活性过度。选择性地抑制谷氨酸受体对PD患者有益。

β-抑制蛋白类：多巴胺受体被分类为G蛋白偶联受体(GPCRs)。药物的功能性选择性提供了一种可能性——可以创造出一种药物，既能维持其靶点的治疗效果，又能显著降低针对某些GPCRs的副作用。这一原理的一个特别有前途的应用包括在不诱导LID的情况下治疗帕金森运动症状的可能性。

左旋多巴能有效改善帕金森病患者的运动功能和生活质量，是治疗帕金森病的主要药物。长期左旋多巴使用后出现LID，往往使治疗管理复杂化。

最近的创新催生了治疗LID的新药理学策略，这些创新近年来取得了显著进展，并在临床前和临床研究中显示了巨大的前景。对于不适合神经外科手术或无法忍受其他药物干预的副作用的患者来说，其中一些策略最终可能是可行的选择。

医博士编译自：Martini ML, Neifert SN, Mocco J, et al. Recent Advances in the Development of Experimental Therapeutics for Levodopa-Induced Dyskinesia.Journal of Movement Disorders. 2019;12(3):161-165.

参考链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31556261/