PINK1功能缺失突变导致早期帕金森病。PINK1突变是早期发病帕金森病(PD)的第二大常见原因，而PINK1突变已在散发性帕金森病中发现。PINK1型PD早期出现左旋多巴相关性运动障碍，该病病情进展缓慢，患者无认知障碍。情感和精神病症状也经常是该病临床表现的一部分。

PINK1是一种靶向于线粒体的丝氨酸/苏氨酸激酶，与另一种PD基因产物e3 -泛素连接酶Parkin共同作用，调节线粒体自噬。当线粒体膜电位丧失或错误折叠蛋白积累时，PINK1稳定在线粒体膜外。然后PINK1磷酸化泛素的Ser65激活Parkin。Parkin泛素化酯线粒体外膜蛋白，如Mitofusins和Miro。Miro1也被认为会被PINK1磷酸化，并对线粒体的运动和阻滞产生重要作用。泛素链在线粒体外膜上的积累是自噬受体招募的信号，对线粒体聚集产生重要作用。一些体内研究表明，PINK1在神经元或人类血小板的基础有丝分裂中并不需要，但这个话题是有争议的。

PINK1已被证明具有多种多样的生物学功能，不仅限于线粒体自噬。PINK1可能在内质网接触位点和内质网应激中发挥重要作用。

因此，一项目的是了解PINK1的神经元特异性功能及其与帕金森病病因学的关系的研究设立。研究者们分化了人类中脑特异性神经元，发现PINK1不是维持线粒体网络或线粒体呼吸所必需的，而是精细调节线粒体基质代谢所必需的。这些改变可能弥补线粒体质量低，但最终影响神经元形态形成、神经递质稳态和多巴胺神经元功能。

人iPSCs中纯合的PINK1敲除并不抑制中脑特异性多巴胺能神经元(hDANs)的分化，而是抑制离子光诱导的线粒体自噬。

研究者应用之前鉴定的健康女性个体中产生诱导多能干细胞(iPSCs)，然后使用指向外显子的TALEN导入PINK1的纯合缺失。纯合的PINK1 KO导致了人类中脑特异性神经元儿茶酚胺的显著缺失。尽管TH表达在分化过程中有所不同，多巴胺的缺失不能归因于同样用于检测儿茶酚胺的hDAN培养物中TH阳性神经元的显著缺失。多巴胺池的减少不是单胺氧化酶降解增加的结果。多巴胺氧化仍然是一个可能的原因，因为研究者在实验中检测到儿茶酚胺氧化增加，但在Triton不溶部分的PINK1 KO hDANs与L-DOPA治疗中是不一致的。

PINK1敲除的hDANs表现出正常的线粒体形态，但是但内质网钙释放缺陷，线粒体膜电位降低。PINK1 KO阻碍mAconitase并减少明显的代谢物池，但不抑制hDANs的呼吸作用。基因表达分析突出了PINK1在维生素B6抢救和神经元特异性过程中的相关性。结合蛋白质组和转录组途径分析突出了PINK1的代谢作用。PINK1是维持人类神经元多巴胺池和适当摄取神经递质所必需的。

结论：人类多巴胺能神经元中PINK1的缺失抑制了离子束诱导的线粒体自噬，降低了线粒体膜电位。线粒体更新是代偿性的，这样维持了线粒体形态，保护了呼吸链。这与代谢变化相平行，包括TCA循环酶mAconitase的抑制、NAD+的积累和代谢物的消耗。PINK1的缺失严重影响了多巴胺的合成和摄取，从而破坏了多巴胺的代谢。其机制包括将关键氨基酸导向能量生产而不是神经递质代谢，还包括使用无偏多组学方法确定的与维生素B6抢救途径相关的辅助因子。

医博士编译自：Christine Bus, Laimdota Zizmare, Marita Feldkaemper, et al. Human Dopaminergic Neurons Lacking PINK1 Exhibit Disrupted Dopamine Metabolism Related to Vitamin B6 Co-Factors. iScience. 2020 Dec 18; 23(12): 101797. doi: 10.1016/j.isci.2020.101797.