肺癌仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为治疗携带EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线选择。但是，大多数患者在不到一年的时间内出现获得性耐药。最常见的获得性突变EGFR C797S发生在外显子20，在10-26%的病例中介导了对二线奥西替尼治疗的耐药。然而，迄今为止还没有针对这种突变的明确的治疗方案。

在这里，本病案报告一位难治性晚期非小细胞肺癌患者，出现EGFR 19Del-T790M-cis-C797S和HER2扩增，并接受了大量的预处理，经过阿法替尼和阿帕替尼的联合治疗后取得了超过10个月的无进展生存期。

病例介绍

一位69岁男性患者，无吸烟史，于2013年1月因背部和下肢疼痛就诊。患者的治疗史如图1所示。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）显示左肺病变伴纵隔淋巴结病和多发骨转移（图2A）。经支气管镜肺活检，确诊为肺腺癌Ⅳ期。

图1. 疾病管理过程图
 

图2.（A）2013年1月诊断时的基线CT扫描。（B）2014年8月化疗后的PD。（C）2015年2月伊可替尼治疗后的PR。（D）2015年12月伊可替尼治疗后的PD。（E）2016年9月奥西莫替尼治疗后的PR。（F）2017年12月奥西莫替尼治疗后的PD。（G）2018年4月化疗后的PD。（H）2018年11月，阿法他尼和阿帕替尼联合治疗后的PR。（I）2019年2月，阿法他尼和阿帕替尼联合治疗后的PD。（J）2019年7月，白蛋白结合紫杉醇和托瑞帕利单抗治疗后的PR

患者最初接受培美曲塞和顺铂一线化疗，紫杉醇脂质体（紫杉醇的一种剂型，不同于nab紫杉醇）和卡铂二线化疗。患者总共获得了16个月的无进展生存期。2014年8月，患者出现进展性疾病（PD）（图2B）。患者在进展过程中没有任何组织或液体活检，对原发性肺组织进行了EGFR检测，结果显示EGFR外显子19缺失。

随后，患者在2014年10月接受了伊可替尼作为第三线治疗。伊可替尼是一种EGFR-TKI，已于2011年被国家医药管理局（NMPA）批准用于治疗EGFR突变型NSCLC。根据实体瘤1.1（RECIST 1.1）的疗效评价标准，伊可替尼获得部分疗效（PR），PFS为13.5个月（图2C，2D）。然后，患者转为吉西他滨和奈达铂的4个周期治疗，并实现了PFS 7.5个月。

2016年8月1日，疾病再次进展，基因检测显示EGFR T790M呈阳性。患者随后接受了奥西替尼治疗。1个月后，患者达到PR（图2E，2F），持续了16个月。进展后，患者改用长春瑞滨联合洛铂治疗，2.5个月后出现PD（图2G）。

随后，对患者的血浆和活检组织样本进行基于捕获的靶向测序，在血浆和组织样本中显示EGFR 19 del和EGFR T790M。此外，仅从血浆中检测到EGFR T790M-cis、EGFR C797S，而仅在组织样品中观察到拷贝数为3.5的HER2（ERBB2）扩增。2018年4月，患者接受阿法替尼联合阿帕替尼治疗，获得PR（图2H），PFS超过10个月。

2019年2月，患者出现左叶肿块增大的PD（图2I）。再次行纤维支气管镜活检及分子检测。结果显示在肿瘤组织中有EGFR 19del和T790M，无HER2扩增，在血浆中有EGFR 19del-T790M-cis-C797S。2019年4月1日，治疗方案改为白蛋白结合紫杉醇和PD1抑制剂托瑞帕利单抗4个周期。在治疗过程中，患者没有出现严重的不良反应。经过2.5个月的治疗，患者达到PR（图2J）。然而，由于经济困难，治疗被终止。患者于2019年9月去世，总生存期为80个月。

结论

本研究结果为阿法替尼联合阿帕替尼治疗EGFR C797S-T790M-19Del突变株和HER2扩增的NSCLC患者提供了初步的临床证据。在奥西替尼治疗失败后，通过NGS动态监测为靶向治疗和克服奥西莫替尼耐药，延长患者生存提供了重要的意义和可能的机会。

医博士编译自：Klaniewska M, Jedrzejowska M, Rydzanicz M, et al. Significant Benefits of Afatinib and Apatinib in a Refractory Advanced NSCLC Patient Resistant to Osimertinib: A Case Report. OncoTargets and Therapy. 2021; 14:3063-3067. doi:10.2147/OTT.S300556.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33994798/