多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都很高。近年来，多种新兴药物改善了MM患者的预后，5年总生存率（OS）从30%-60%不等. 然而，MM仍然是一种不可治愈的疾病，复发或难治性（RR）疾病的患者往往预后不佳。在高危患者中，包括不利的细胞遗传学异常和髓外疾病（EMD），生存率更差。这些个体需要新的治疗策略。
 

嵌合抗原受体T细胞（CAR-Ts）在治疗RRMM方面已显示出有前景的结果。CAR靶点，包括B细胞成熟抗原（BCMA）、CD19、CS1（SLAMF7）、CD38、GPRC5D、kappa轻链和NKG2DL，已被广泛检测。BCMA的表达仅限于正常和恶性浆细胞及某些B细胞，因此被认为是MM的理想靶点。BCMA定向CAR-T在RRMM患者中取得了显著的临床反应率（81-97%），但约45%的反应者出现复发。抗BCMA CAR-T细胞治疗后，4-33%的进展期患者观察到BCMA下调或丢失。既往研究发现表达双特异性CAR-T细胞是一种有效的策略。一名患者在BCMA靶向免疫治疗后复发，BCMA丢失不可逆，但MM细胞上CD38表达增强。基于这一观察结果，本研究设计了一种第二代双特异性BM38-CAR，其中包含一种全人类抗BCMA单链可变片段（scFv）和一种人源化抗CD38-scFv。
 

CD38广泛且高表达于MM细胞，包括耐药的骨髓瘤起始细胞。CD38靶向CAR-T在临床前研究中显示出抗MM活性。CD38作为CAR靶点的主要问题是其在造血祖细胞（HPC）和正常T细胞上的弱表达，因此面临骨髓毒性和自相残杀的潜在风险。通过亲和力优化建立了一种合理的策略，以减少脱靶效应，表达CD38定向的CARA4的T细胞（亲和力降低）可以选择性地消除CD38++MM细胞，但保留CD38+HPC和T细胞。因此降低了BM38 CAR中抗CD38单链抗体的亲和力，并保持了抗BCMA单链抗体对主要细胞毒性的高亲和力。在此，本文报告了双特异性BM38 CAR T的临床前结果以及在一期试验中治疗的RRMM患者的结果。
 

本研究构建了针对BCMA和CD38的人源化双特异性BM38-CAR，并在体外和体内测试了BM38-CAR-Ts的抗骨髓瘤活性。在一期试验中，23名RRMM患者接受了BM38 CAR Ts的输注。
 

研究结果显示，BM38-CAR-Ts对异质性MM细胞的体外细胞毒性比表达单个BCMA或CD38-CAR的T细胞更强。BM38-CAR-Ts在异种移植小鼠模型中也表现出强大的抗骨髓瘤活性。在I期试验中，20名患者（87%）出现细胞因子释放综合征，且大多为1-2级（65%）。未观察到神经毒性。血液学毒性常见，包括96%的患者出现中性粒细胞减少，87%的患者出现白细胞减少，43%的患者出现贫血，61%的患者出现血小板减少。在中位随访9.0个月（范围0.5-18.5）时，20名患者（87%）获得了临床疗效和最小残留疾病阴性(≤ 10-4个有核细胞），其中12名患者（52%）获得严格的完全反应。9名患者中，髓外浆细胞瘤完全消失56%，部分消失33%。中位无进展生存期为17.2个月。2名复发患者在MM细胞上保持BCMA和CD38的表达。值得注意的是，在9个月时77.8%的可评估患者中检测到BM38 CAR T细胞，在12个月时检测到62.2%。
 

本研究首次证明，以BCMA和CD38为靶点的人源化双特异性BM38-CAR-Ts在RRMM患者中是可行、安全和显著有效的。BM38-CAR-Ts显示出显著的体内持久性、深度和持久性反应以及有效消除EMD。初步结果需要在未来的多中心临床试验中确认。CD38靶向单链抗体的其他作用值得进一步深入研究。
 

医博士编译自：Mei H, Li C, Jiang H, et al. A bispecific CAR-T cell therapy targeting BCMA and CD38 in relapsed or refractory multiple myeloma. Journal of Hematology & Oncology. 2021; 14(1):161. doi:10.1186/s13045-021-01170-7.

来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30147690/