对于无驱动基因突变的晚期肺癌患者，最近推荐单独免疫疗法或化学免疫疗法。然而，大细胞肺癌（LCLC）的免疫治疗效果及分子机制尚不清楚。在这里，本病案报告了一例多发性术后转移的大细胞肺癌，在抗血管生成药物联合免疫治疗后获得了持久的反应。

病例介绍

68 岁女性患者，不吸烟，因咳嗽、咳血、轻微气促2个多月就诊，于2019年6月入院。无高血压、糖尿病、高脂血症等其他病史或家族史。计算机断层扫描(CT)仅显示右肺下叶肿块，无支气管或淋巴结病变(图1A)。2019年6月行右下叶根治术，病理检查显示TTF-1(-)、CgA(-)、Syn(-)、NapsinA(-)、P40(-)、CD5/6(−)、CD56(−)、MelanA(−)、SOX-10(−)、S100(−)、HMB45(−)、KI6760%(+)、CK(+)、CKL(+)、CKH(+)。综上，患者最初被诊断为Ib期LCLC。

图1.  LCLC 病例中原发性肺肿瘤(A)和右上臂转移(B) 的影像学发现、病理结果和 PD-L1 表达

意外的是，术后1个月，在患者右上臂、右肘部、右腰部和舌根发现多处转移病灶（图1B）。血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度从12.12ng/ml显著升高至30.14ng/ml，右上臂手术切除的病灶进一步病理检查显示CK(+)、EMA(+)、TTF-1(-)、CgA(-)、Syn(-)、NapsinA(-)、P40(-)、CD5/6(-)、CD56(-)、Vim(+)、KI6780%(+)、CD34(+)、CD31(+)、ERG(+)。因此，患者被确诊为IVb期LCLC。

免疫组化染色显示PD-L1表达，右下叶原发肿瘤的肿瘤比例评分（TPS）为60–70%（图1A），右上臂转移的肿瘤比例评分（TPS）为40–49%（图1B）。将福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织切片连同匹配的血样一起送至经美国病理学家学院（CAP）认证的生物技术实验室（Yucebio，深圳，中国），使用YuceOne进行下一代测序（NGS）。NGS数据显示，原发于右下叶的肿瘤突变负荷（TMB）为2.01muts/Mb，转移于右上臂的肿瘤突变负荷（TMB）为5.36muts/Mb。PBRM1L1230P和TP53L194R的驱动基因突变均见于右下叶原发肿瘤（变异等位基因频率分别为2.65%和5.14%）和右上臂转移瘤（变异等位基因频率分别为63.18%和57.96%）。此外，右下叶原发肿瘤的基因分型为HLA-A*02:03、HLA-A*11:01、HLA-B*55:02、HLA-B*40:01、HLA-C*12:03和HLA-C*07:02。

考虑到免疫治疗预测性生物标志物的中度表达（PD-L1表达水平<50%，TMB<10 muts/Mb）和广泛性转移，该患者于2019年7月开始使用信迪利单抗（200 mg）加足叶乙甙（100 mg/m2，d1~3）-洛铂（50 mg/kg，d1）进行化学免疫治疗，患者出现典型的化疗副作用，如恶心，呕吐和疲劳，并拒绝采取任何进一步的化疗。虽然患者在左背部有新的病灶，左锁骨有淋巴结肿大，但肺部没有异常。之后，患者于2019年8月转向另一种联合免疫治疗策略，即信迪利单抗（200mg）加多靶点抗血管生成小分子药物安罗替尼（12mg）。经过1个周期的治疗，多个转移灶缩小。2019年10月连续治疗3个周期后，血清NSE水平逐渐降至16.63ng/ml（图2A），口腔病变消失（图2B），多脏器未见异常（图2C）。左背部仅存的病变明显减轻，体检时像是纤维化或疤痕。根据患者全身和口腔病变的治疗效果，达到PR。

图2. LCLC 病例的NSE水平(A)、口腔转移(B)和多器官(C)的临床结果

根据随访结果，患者对联合免疫治疗的耐受性良好，无任何意外的副作用，并在2020年10月达到了至少12个月的持久PR。患者正在考虑进一步的联合免疫治疗。

结论

用PD-1抑制剂或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4抗体进行免疫治疗已成为肺癌患者一种有前途的治疗策略。与其他常见的非小细胞肺癌不同，LCLC免疫治疗的潜在分子机制和疗效尚不清楚。虽然目前没有明确的LCLC治疗指南，但本临床案例表明，免疫疗法加抗血管生成药物可能为没有常见基因突变的晚期LCLC患者提供额外的治疗选择。

医博士编译自：Luo Z, Zhang H, Xiao Y, et al. Durable Response to Immunotherapy With Antiangiogenic Drug in Large-Cell Lung Carcinoma With Multiple Fulminant Postoperative Metastases: A Case Report. Frontiers in Oncology. 2021; 11:633446. doi:10.3389/fonc.2021.633446.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34094914/