由于特定的遗传特征，DNA错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）的结直肠癌（CRC）的治疗选择十分有限。尽管程序性死亡受体1（PD-1）已被证明是dMMR/MSI-H CRC的高效治疗方法，但仍有必要开发新的治疗模式以进一步提高dMMR/MSI-H CRC患者的生存率。目前，尚无应用免疫疗法联合放疗（RT）治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）的报道。在此，本病案报告一位64岁诊断为mCRC的病人，在转用派姆单抗和RT治疗后，经历了完全的病理缓解（pCR），并且在停止治疗后11个月的随访期间没有复发。

病例介绍

一名64岁男性，有腹痛和血便史数日，于2019年6月入院，随后接受结肠镜活检，结果显示腺癌（图1A）。腹部对比增强计算机断层扫描（CT）提示升结肠癌已突破浆膜，多发肠系膜和腹膜后淋巴结转移，下腔静脉和右输尿管受累，右肾和右肾动静脉侵犯（图2）。

图1. (A)结肠镜活检病理结果。可见非典型细胞呈不规则腺管状排列，细胞核大而深染，有丝分裂明显（H&E，40x）。(B) 切除标本的显微镜检查结果。只有粘液，但没有发现确切的癌细胞（H＆E，40x）
 

图2. 患者在基线、派姆单抗治疗后和手术后的肠道和肾脏肿块治疗效果图像。红色箭头表示病变

根据临床肿瘤淋巴结转移（cTNM），该肿瘤被归类为cT4N2M1。突变分析显示野生型KRAS、NRAS和BRAF。对患者的肠道活检标本进行MLH1、MSH2、MSH6和PMS2免疫组化染色，发现MLH1和PMS2表达缺失（图3）。

图3. 肠活检样本上MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的免疫组织化学染色显示MLH1 和PMS2 蛋白表达缺失 (40x)

经过多学科团队（MDT）评估，认为病变可切除，并开始接受转化化疗。经过亚叶酸（400 mg/m2）、5-氟嘧啶（2400 mg/m2）、伊立替康（180 mg/m2）和奥沙利铂（85 mg/m2）的三个周期（2019-8-15、2019-9-2、2019-9-26）治疗后，疾病稳定（SD）。根据实体瘤（RECIST）指南（1.1版）中的反应评价标准评估肿瘤反应。

8月份，患者血清癌胚抗原（CEA）水平从10.18ng/mL上升到21.7ng/mL（正常范围：0~3.4ng/mL）。基于免疫组化显示患者局部确诊为MSI-H状态，曾接受过1次一线治疗（FOLFOXIRI），且既往一线治疗疗效不理想的事实，MDT 开发了一种结合免疫疗法（派姆单抗）和调强放疗的治疗策略，以探索二次干预的潜在益处。经过4个周期的派姆单抗（每3周200mg）并同时进行25次放射治疗，总剂量为45Gy （从2019年10月到2020年1月，图4) ，CT 扫描显示患者具有明显的部分缓解 (PR) (图2）。CEA也下降到正常范围（图5）。

经过综合评估，MDT认为患者可以在手术过程中进行同步切除。术中解剖显示肿瘤位于回盲瓣，累及肠一周，侵犯右肾实质后部。因此，患者于 2020年3月19日接受了根治性右半结肠切除+右肾切除+腹膜后淋巴结清扫术（图 6）。

图4. 照射的总肿瘤体积和放射剂量计划

图5. 整个治疗过程中外周血CEA的动态变化曲线。CEA，癌胚抗原

图6. 肠道和肾脏的切除样本

术后病理检查显示原发性和继发性肿瘤反应完全，无恶性迹象。显微镜检查整个肠层、肛周脂肪、输尿管周围的纤维组织和腔静脉周围的淋巴结中仅发现粘液而没有存活的癌细胞（图1B）。肾实质、输尿管残端、结肠远端和近端切口均无癌变。放化疗的肿瘤反应为肿瘤消退等级 0 (TRG 0) 的完全反应。治疗期间未记录到免疫相关不良事件。

患者术后恢复良好，未接受任何抗癌治疗。术后继续门诊随访11个月，CT检查及CEA检测均未见结肠癌复发。患者有高血压病史10余年，定期服用降压药。没有已知的结直肠癌或相关胃肠道疾病病史。对“急性阑尾炎”和“胆囊结石”曾接受阑尾切除术和胆囊切除术。

讨论

本病案展示了一例对免疫放射疗法有完全反应且对治疗方案具有良好耐受性的案例。最终结果非常令人鼓舞，原发性和继发性病变均实现了的pCR。这是RT联合免疫治疗在dMMR/MSI-H mCRC二线治疗中实现pCR的首次报道。根据本病案，提示PD-1 阻断和放疗的联合治疗是 mCRC 的潜在治疗策略。有必要进行随机研究以确定 RT-PD-1 阻断联合治疗是否增强疗效。

医博士编译自：Yang J, Bi F & Gou H. Complete Pathologic Response After Concurrent Treatment with Pembrolizumab and Radiotherapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Case Report. OncoTargets and Therapy. 2021; 14:2555-2561. doi:10.2147/OTT.S298333.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33880034/