来源：医博士 | 2022-04-01
严重损伤或感染后角膜透明度的丧失可能是由于慢性新生血管、炎症和瘢痕造成的。这种不理想的结果是由一系列不同的受体连接信号通路的激活引起的，并导致角膜混浊。
由于在临床环境中没有选择性的干预措施来减少这些副作用，因此需要新的治疗方法来减轻这些损伤引起的视觉干扰反应导致的视力下降。开发新的选择性治疗仍然是一个挑战，因为这些损害视力反应的病理生理机制的发展仍然需要澄清。
最初在角膜损伤后，伤口的血管化通过改善组织氧合和获得营养支持来促进愈合。同样，免疫细胞激活后浸润伤口可清除细胞碎片，降低致病性浸润角膜基质的可能性。此外，基质细胞外基质重塑加上间充质干细胞转分化为肌成纤维细胞可促进伤口愈合，但如果这些反应不是自限性的，炎症和新生血管反而可诱导角膜半透明。由于目前处理这些慢性反应的选择仅仅是治标不治本，仍需要深入了解通过各种不同的受体连接信号诱导这些反应的潜在分子机制和配体路径。
鞘氨醇1-磷酸(S1P)是一种生物活性鞘氨醇脂，通过鞘氨醇激酶1 (SPK1)介导的鞘氨醇磷酸化而产生。损伤诱导的S1P上调通过刺激同源受体S1PR3增加角膜新生血管。此外，选择性S1PR3抑制剂Cayman10444降低了WT小鼠的这种反应。
新生血管的减少与经CAY10444处理的WT TKE2角膜上皮细胞和巨噬细胞以及从S1PR3 KO小鼠分离的巨噬细胞中血管内皮生长因子A（VEGF-A）mRNA表达水平降低有关。
S1P增加了表达S1PR3的人血管内皮细胞（HUVEC）和人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）中管状血管的形成。在S1PR3 KO小鼠中，TGFβ1诱导的αSMA基因表达水平的增加相对于WT小鼠受到抑制。在S1PR3缺乏的巨噬细胞中，VEGF-A的表达水平低于野生型巨噬细胞。
转化生长因子β1（TGFβ1）上调眼部成纤维细胞和TKE2角膜上皮细胞中SPK1的表达水平。
CAY10444阻断S1P诱导的TKE2角膜上皮细胞VEGF-A mRNA表达水平的增加。内源性S1P信号上调HUVEC中VEGF-A和VE钙粘蛋白mRNA的表达水平。与TKE2细胞不同，SIS3未能阻断TGFβ1诱导的眼部成纤维细胞VEGF-A上调。
总之，这些结果表明损伤诱导的TGFβ1上调通过增加SPK1活性增加S1P生成。S1P形成的增加刺激S1PR3连接的信号通路，进而增加小鼠角膜中VEGF-A的表达水平和血管生成。
医博士编译自: Yasuda S, Sumioka T, Iwanishi H, et al. Loss of sphingosine 1-phosphate receptor 3 gene function impairs injury-induced stromal angiogenesis in mouse cornea. Laboratory Investigation. 2021; 101(2):245-257.
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