免疫球蛋白（Ig）A肾病（IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球肾炎。系膜含有IgA的免疫复合物可证实诊断。尽管IgA的系膜积聚是IgAN的一个统一特征，但IgA沉积的程度似乎与临床表型无关，尤其是随后发生肾衰竭的风险。大约30%的患者会在诊断后的20年内发展为终末期肾病（ESKD），而三分之一的患者将保持正常的肾功能，尽管持续无症状的尿液分析异常。在早期识别进展风险增加的患者是临床优先事项，以确保对患者进行适当的疾病咨询，并允许将潜在毒性免疫调节治疗定向到最有肾衰竭风险的患者。

目前，预测IgAN进展风险的金标准是国际IgAN风险预测工具（IIgANRPT），它使用人口统计学和基线临床病理变量。人们普遍认为，随着新变量的加入，这种风险预测工具可能会随着时间的推移而发展，以完善预测。

microRNA（miR）是一种短的、22个碱基的非编码RNA分子，主要通过靶向目标mRNA的3’UTR来调节基因表达。尽管miR参与了无数重要的生理过程，但已知其失调与多种疾病有关。少数miR现在被认为与IgAN有直接联系。其中之一，miR-148b，已知靶向B细胞中的核心1半乳糖基转移酶，这是参与铰链区IgA1分子半乳糖基化的关键酶，因此有助于产生现在被认为是IgA分子的“致病”形式。许多研究已经调查了与肾脏疾病更广泛方面相关的miR，包括纤维化和/或炎症，它们与IgAN中的下游通路同样相关。然而，很少有研究试图找到能够预测进展的miR或特异性miR信号。

据报道，尿沉渣miR标记可以区分中国IgAN患者和健康受试者（HS）。此外，其中一个miR，miR-204，似乎是这种区分的主要驱动因素。已知miR-204在肾脏中富集，肾脏疾病患者尿液中miR-204排泄的变化可能表明肾内miR-204与肾脏疾病病理生理学之间存在直接关系。本项研究测量了尿液外泌体部分中的miR表达。包裹在外泌体中的miR受到保护，不受尿液中可能存在的降解酶（如RNA酶和蛋白酶）的影响。

在开始对miR-204进行大规模验证研究之前，本研究选择进行一项重点试点调查，以评估尿液miR-204作为IgAN高加索人的潜在诊断生物标志物，通过纳入慢性肾病（CKD）对照评估早期结果的特异性，并确定尿液中miR-204的排泄如何与肾脏疾病中miR-204的肾内调节相关。

在这项初步研究中发现，与健康受试者相比，IgAN中尿液外泌体miR-204的表达显著降低。然而，IgAN和非IgAN慢性肾病对照组之间，miR-204的表达没有差异。通过下一代测序分析肾活检标本中miR-204的表达，然后在独立队列中进行定量聚合酶链反应验证，结果表明，与薄膜性肾病相比，IgAN中miR-204的表达显著降低，而与膜性肾病相比则没有。

与进展风险低的患者相比，未来进展风险高的IgAN患者的miR-204表达显著降低。皮质定位表明，与IgAN非进展者的肾小球相比，miR-204在间质中优先表达，并且这种分布在IgAN进展者中消失。2个IgAN队列之间的受试者操作特征曲线分析显示曲线下区域为0.82。此外，miR-204表达与已知的临床病理预后危险因素相关。重要的是，将miR-204纳入国际IgAN风险预测工具提高了算法预测进展风险的诊断能力。

综上，本研究证明，在IgAN中尿外泌体miR-204表达降低，但不具有IgAN的特异性，因此尿中miR-204不太可能被证明是IgAN的诊断生物标记物。尿液miR-204的下降可能是由于肾小管间质中miR-204的表达减少，在健康状态下，miR-204可以保护肾脏免受炎症和瘢痕形成。

本研究发现添加miR-204显著提高了IIgANRPT的预测能力，证明了大规模生物标记物验证研究的合理性，以确定尿液外泌体miR-204是否可以改善IgAN的预后风险预测。这项研究将需要大约700名患者在进行肾活检时的尿液样本，这些患者至少有5年的随访和足够的“事件”（eGFR或ESKD下降50%），以可靠地评估在IgAN（IIgANRPT）的当前预测金标准中增加尿微量元素标记的价值。在IgAN之外，miR-204很有可能被纳入其他肾脏疾病原因的预后评分中，并且在未来可能被开发为治疗进展性肾衰竭的新疗法。

医博士编译自：Pawluczyk I, Nicholson M, Barbour S, et al. A Pilot Study to Predict Risk of IgA Nephropathy Progression Based on miR-204 Expression. Kidney International Reports. 2021; 6(8):2179-2188.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34386667/