来源：医博士 | 2022-07-27
肢端黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤亚型，预后不良。肢端黑色素瘤在病因、基因和分子方面与非肢端皮肤黑色素瘤不同。它通常与紫外线照射无关，这部分解释了其较低的肿瘤突变负担（TMB）。单核苷酸变异和indel频率在皮肤黑色素瘤中比在肢端黑色素瘤中高18倍以上。肢端黑色素瘤也与特定的致癌驱动因素有明显的相关性，包括较高的KIT突变率（15%-20% vs. 2%-3%）、CCND1和CDK4扩增，较少的BRAF（10%-23% vs. 50%）和NRAS突变。
重要的是，在伊匹单抗和抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）药物纳武单抗和派姆单抗的里程碑式临床试验中，肢端黑色素瘤患者未被确定为特定亚组，因此，缺乏关于免疫检查点抑制剂（CPI）在该特定患者群体中疗效的前瞻性临床试验证据。
回顾性研究检查了单剂抗PD-1抑制剂在肢端黑色素瘤患者中的活性，表明其应答率低于临床试验人群，但没有公布关于联合抗PD-1/伊匹单抗阻断肢端黑色素瘤疗效的数据。此外，全基因组测序显示，基于原发部位的肢端黑色素瘤的基因组组成存在差异，甲下肢端黑色素瘤的TMB发生率较高。这对CPIs有效性的影响尚不清楚。
本研究提供了迄今为止全球多家机构报告的最大肢端黑色素瘤患者队列的数据。主要目的是检查联合CPIs（抗PD-1联合伊匹单抗）与单药CPIs在肢端黑色素瘤中的疗效，并确定原发性肢端黑色素瘤的部位是否影响反应和患者预后。此外，还探讨了CPIs在肢端黑色素瘤中的安全性。
对接受CPI（抗PD-1和/或伊匹单抗）治疗的不可切除的III/IV期肢端黑色素瘤患者进行研究。进行了多变量逻辑和Cox回归分析。主要结果是客观反应率（ORR）；次要结局是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
共纳入325例患者：足底234例（72%），甲下69例（21%），掌侧22例（7%）。第一个CPI包括：184例（57%）抗PD-1单药治疗，59例（18%）抗PD-1联合伊匹单抗和82例（25%）伊匹单抗单药治疗。与抗PD-1单药治疗相比，初始抗PD-1联合伊匹单抗的ORR显著升高（43% vs. 26%，HR 2.14，p=0.0004），而伊匹单抗单药治疗显著降低（15% vs. 26%，HR 0.49，p=0.0016）。抗PD-1联合伊匹单抗在1年时的标志性PFS最高，为34%（95%CI 24%-49%），而抗PD-1和伊匹单抗单药治疗分别为26%（95%CI 20%-33%）和10%（95%CI 5%-19%）。尽管PFS有增加的趋势，但与抗PD-1（HR 1.30，p=0.16）相比，抗PD-1联合伊匹单抗并没有显著改善PFS（HR 0.85，p=0.35）或OS，这可能是由于后续治疗和高获得性耐药率所致。未发现主要部位之间的结果差异。
综上，肢端黑色素瘤患者对CPIs的反应率似乎低于非肢端皮肤黑色素瘤里程碑式临床试验的反应率。虽然抗PD-1/伊匹单抗联合治疗获得了最高的ORR，但抗PD-1/伊匹单抗和抗PD-1单药治疗之间的PFS差异无统计学意义，并且观察到OS没有差异，可能是由于后续治疗和获得性耐药性的影响。原发性肢端黑色素瘤部位、TMB和对CPIs的反应之间的关系尚不清楚。因此，未来的试验应特别包括并确定肢端黑色素瘤患者，以帮助收集证据来回答这些重要的科学问题。
医博士编译自：Bhave P, Ahmed T, Lo SN, et al. Efficacy of anti-PD-1 and ipilimumab alone or in combination in acral melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2022; 10(7):e004668. doi:10.1136/jitc-2022-004668.
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