嵌合抗原受体（CAR）T细胞是一种强大的新型过继免疫疗法，用于治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤。尽管CAR T细胞疗法提高了B细胞肿瘤的应答率，但仍受到免疫介导的一系列独特不良事件的阻碍，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）。ICAN影响20%-64%的接受CD19导向的CAR T细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者，其中10%-28%的患者有严重症状（ICANS等级≥3）. ICANS以广泛的神经症状为特征，从轻微的困惑和震颤到语言障碍、癫痫发作、严重的脑水肿和昏迷，最终可能导致死亡。

在大多数患者中，ICAN表现为不同程度的脑病，没有脑结构异常，并与促炎细胞因子和免疫细胞对中枢神经系统（CNS）的侵袭有关。然而，其确切的病理生理学尚不完全清楚，除其他方面外，ICAN与神经轴突损伤的相关程度尚待确定。此外，仍然缺乏预测神经毒性的有效生物标记物。

最近，血液中的神经丝轻链（NfL）水平已被证明是神经轴突损伤的敏感标志物，因此在许多神经疾病中作为神经、功能和认知状态的指标。这些先前的发现促使了研究血清NfL水平作为ICAN相关神经轴突损伤替代指标的效用，并评估其与ICAN严重程度的相关性。

本研究在2个主要的CAR T细胞治疗中心检查了96名接受CAR T细胞治疗的难治性B细胞恶性肿瘤患者，以确定NfL的血清水平是否与ICANS的严重程度相关。其中66名患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，30名患有其他血液系统恶性肿瘤（B细胞前体急性淋巴细胞白血病[BCP-ALL]，n=12；淋巴瘤或除DLBCL或BCP-ALL以外的白血病，n=18）。
 

96名患者中有67名男性，29名女性，中位年龄为58岁（范围为20-83岁）。35例（36.5%）出现ICAN，68例（70.8%）出现CRS。

白血病和淋巴瘤患者在CAR T细胞治疗前的血清NfL水平与年龄匹配的健康参与者相当（NfL-pre：中位数，31.8 pg/mL[IQR，20.2-58.4 pg/mL] vs. NfL对照组：28.0 pg/mL[IQR，23.8-32.7 pg/mL]；P=0.351）。值得注意的是，在CAR T细胞输注后出现中重度ICAN（ICANS 2-4级）的患者中，NfL-pre水平显著高于无ICAN或轻度ICAN（ICANS 0-1级）的患者（ICANS 0-1级：28.4 pg/mL[IQR，19.2-49.7 pg/mL]；ICANS 2-4级：60.0 pg/mL[IQR，31.7-109.0 pg/mL]；P<0.01）。

对年龄、诊断和研究中心进行多变量logistic回归调整后发现，NfL-pre水平与ICAN的严重程度显著正相关（P<0.01）。在混合线性模型中，输注CAR T细胞后患者NfL水平显著升高（P<0.05）。在临界值为74.8 pg/mL时，使用NfL-pre对CAR T细胞治疗后ICAN的严重程度进行分层的敏感性和特异性分别为0.88和0.50（曲线下面积，0.711）。

中度至重度ICAN（ICANS 2-4级）患者的NfL后水平显著高于无至轻度ICAN（ICANS 0-1级）患者（ICANS 0-1级：27.9 pg/mL[IQR，20.1-54.3 pg/mL]与ICANS 2-4级：75.3 pg/mL[IQR，32.4-183.0 pg/mL]；P<0.01）。然而，比较两个亚组的NfL前和NfL后的单独分组统计数据未达到统计学意义（ICANS等级0-1:P=0.0824，β=0.098；ICANS等级2-4:P=0.1036，β=0.335）。对年龄、诊断和研究中心进行多变量logistic回归调整后，较高的NfL后水平与ICAN的严重程度之间存在显著相关性（P<0.001）。中介分析表明，CRS对ICAN的总体影响有28%可以用NfL级别来解释（P<0.001）。

综上，治疗前NfL血清水平可能有助于预测严重的CAR T细胞相关神经毒性。这可能有助于临床医生识别具有严重神经毒性特别风险的患者，并提供风险适应的预期护理。此外，本研究首次证明NfL可能是ICANS严重程度的生物标志物。需要进一步的研究来验证这些结果并确定随后的预防性治疗策略。

医博士编译自：Schoeberl F, Tiedt S, Schmitt A, et al. Neurofilament light chain serum levels correlate with the severity of neurotoxicity after CAR T-cell treatment. Blood Advances. 2022; 6(10):3022-3026.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042236/