氯氮平（CLZ）是治疗难治性精神分裂症的一线药物。虽然不常见，但也有滥用氯硝唑的报告，这可能归因于该药物的有效性。过量服用氯氮平可能导致困倦、烦躁、易怒、幻觉、困惑、口齿不清，甚至死亡。然而，一旦不适当或突然停止CLZ，可能会发生不良反应，包括但不限于与停止相关的精神病、胆碱能反弹、紧张症、5-羟色胺停止症状、血液质量异常和疑似心肌炎。

CLZ有时与CLNAZ联合用于精神分裂症患者。氯硝西泮（CLNAZ）是苯二氮卓类镇静药和广谱抗癫痫药，可用于治疗睡眠障碍、减轻焦虑和改善睡眠质量。过去的研究表明，这种组合可能通过影响治疗效果而影响去甲氯氮平（N-CLZ）的血药浓度。滥用氯硝嗪的潜在问题包括身体和心理依赖、自杀想法或行为、抑郁加剧、睡眠障碍和攻击性。

尽管过量服用CLZ和CLNAZ会产生严重影响，但对于滥用这两种药物的患者，没有调整CLZ或CLNAZ用量的指南。更糟糕的是，随机剂量变化可能导致严重甚至危及生命的戒断综合征。虽然可以通过监测CLZ的血药浓度来指导药物治疗，但许多生理因素或药物组合都会影响CLZ的血液浓度，如年龄、性别、吸烟、氟伏沙明和环丙沙星。因此，停药给临床治疗带来了巨大挑战，值得研究。

本文描述了一例精神分裂症患者联合滥用CLZ和CLNAZ的案例，以及使用TDM策略调整其给药方案的过程。

病例介绍

患者，男性，46岁，已婚，大学学历，银行职员，有24年精神分裂症病史。1997年，因怀疑、幻觉、迫害妄想、情绪不稳定、失眠和行为障碍而被送进精神病院。之后，患者接受了CLZ治疗（每天150mg），症状得到了很好的控制。2009年，由于停止CLZ治疗，患者复发并再次住院。这一次，他表现出与上次入院时基本相同的症状。CLZ的剂量逐渐增加至6-14片（25mg/片，500mg/天）。患者精神症状得到了很好的控制，但睡眠仍然很差，因此开始服用阿普唑仑，逐渐将剂量从1片增加到5片（每片0.4mg，每晚2mg）。后来，睡眠改善得很好，病情好转后出院。出院后，病人按时服药。

到2012年，患者再次失眠。为了提高睡眠质量，按照医生的处方将阿普唑仑改为氯硝唑，并逐渐从1片增加到4片（每片2mg，8mg/晚）。患者随后接受利福平治疗结核病。患者觉得这些药物不如以前有效，因此将CLZ增加到6-26片（25800mg/天），并将CLNAZ从4片增加到13片（2，26mg/晚）。服用上述剂量已有3年。

2021年4月，该患者从结核病中康复并停止服用利福平，但睡眠质量仍然较差，并再次自行增加CLZ和CLNAZ的剂量。入院前约2个月，患者服用了6-45片CLZ（25 mg/片，1275 mg/天）和13片CLNAZ（2 mg/片、26 mg/晚）。没有感到任何特别的不适。为了调整药物剂量，他于2021年5月26日入院接受治疗。患者没有心脏病或呼吸系统疾病、糖尿病、高血压、癫痫或药物过敏史。没有药物滥用/误用史或之前过度使用苯二氮卓。

在最初评估时，即最后一次用药后17小时，患者意识清醒，但有轻度构音障碍，伴有轻度震颤、出汗和心悸等戒断症状。生命体征：血压120/80，脉搏112，呼吸18，体温36.4℃。体检发现手部不自主震颤，其他体检结果正常。血液计数、肝功能、肾功能、血清电解质、血清催乳素、激素、甲状腺功能测试、尿液分析和头部磁共振成像（MRI）均正常。肌酸激酶升至1135U/L. 脑电图（EEG）显示θ频域功率增加，轻度异常。心电图显示窦性心动过速，心率为每分钟112次。腹部彩超显示腹部严重扩张。胸部计算机断层扫描（CT）显示右上叶后段有散在炎症。通过高压液相色谱法测定血清CLZ浓度（图1）。

图1. 逐渐减量期间的氯氮平剂量（mg/天）和浓度（ng/ml）

在医院中未检测到N-CLZ和CLNAZ。药物遗传学检测：CYP1A2超快速代谢、CYP2C19广泛代谢和CYP3A4广泛代谢。对几个量表进行了评估，包括抑郁自评量表（SDS）（得分42，轻度抑郁症状）、焦虑自评量值（SAS）（得分30，无明显焦虑症状）、EPQ人格测试（中度内向人格，典型稳定情绪稳定性）、临床研究所戒断评估量表（CIWA-B）（9分，轻度戒断），阴性综合征量表（PANSS）（50分，情绪低落，注重身体健康，自我意识）。

根据《国际疾病分类》（ICD-10）第10版的诊断标准，诊断为氯氮平的有害使用、氯硝西泮依赖和精神分裂症。

该患者于2021年5月26日入院。考虑到其长期大量使用CLZ和CLNAZ，患者在入院第一天接受葡萄糖溶液和其他液体支持疗法，以促进CLZ的代谢，并持续密切观察其精神状态的任何变化。同时，当CLZ浓度为1003.0 ng/ml时，他的药物剂量降至每天34片CLZ（25 mg/片）和10片CLNAZ（2 mg/片）。此后，每2至3天减少3片CLZ和2片CLNAZ，几乎每周监测两次CLZ浓度。每天早上6:30，早餐前，采集血样（图1）。5月30日，入院的第三天，每天服用31片CLZ和9片CLNAZ。然后，在同一天检查了他的CLZ血药浓度5次，结果如下：377.0ng/ml（服药前）、373.0ng/ml（服药后0.5h）、1189.4ng/ml（服药后1h）、1433.2ng/ml（服药后2h）、700.7ng/ml，（次日上午6:30，服药后10.5h）（图2）。6月22日，入院第28天，他的CLZ剂量为每天18片。继续测试了他的CLZ浓度5次，结果如下：187.3ng/ml（服药前）、739.5ng/ml（服药后1小时）、702.6ng/ml（服药后2小时）、574.8ng/ml（服药后3小时）、444.6ng/ml（次日上午6:30，服药后10.5小时）（图2）。

图2. 在同一天内五次氯氮平的血药浓度

2021年6月12日，当他的CLZ降至4-12片时，患者表现出明显的怀疑和焦虑症状。因此，在6月15日将CLZ的剂量重新添加到4-14片。考虑到患者的CLZ超快速代谢，将患者的CLZ剂量计划从原来的4-14粒调整为6-12粒。在减药过程中，患者表现出焦虑和不安的睡眠，因此每晚给他50mg曲唑酮，焦虑得到缓解。治疗一个月后，患者于2021年7月1日出院，服用CLZ 450 mg（6-12片）、CLNAZ 2 mg qn和曲唑酮50 mg qn。

在减药过程中，患者生命体征保持稳定，只经历了可控的焦虑和失眠，没有其他明显的戒断反应。出院后，患者返回当地医院进行进一步随访。五个月后，患者接受了电话随访，目前每天服用18片CLZ（450mg），与出院时的剂量相同，每晚服用3片CLNAZ（6mg），仍表现出轻微的焦虑和失眠。患者保持稳定约5个月，无精神病症状复发。

结论

总之，该病例表明：（1）CLZ的血药浓度受基因型（如CYP1A2）、联合用药（如利福平、CLNAZ）和其他许多因素的影响；（2）CLNAZ的减少过程应遵循“先快后慢”的原则，临床医生应密切监测患者的生命体征和药物戒断反应；（3）药物遗传学检测和TDM可以帮助更合理地调整给药方案。

医博士编译自：Li W, Liu Y, Jiang H, et al. A Case Report of Excessive Use of Clozapine Combined With Clonazepam. Front Psychiatry. 2022; 13:831276. doi:10.3389/fpsyt.2022.831276.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35242065/