成人患者复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）与化疗后的不良预后相关。这些患者中约有1%出现中枢神经系统（CNS）复发，对于传统CNS导向疗法难以治疗的CNS白血病（CNSL）患者，几乎没有治疗选择。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是目前最有前途的血液恶性肿瘤免疫治疗方法之一。使用CD19特异性CAR-T细胞治疗的多个临床试验表明，R/R B-ALL儿童和成人的完全缓解（CR）率为70%至90%。

尽管取得了巨大的成功，但严重不良事件（AEs）的发生常常使CAR-T细胞治疗的实施复杂化。由于对不良反应和治疗相关神经毒性的担忧，CNSL很少成为CAR-T细胞治疗临床试验的焦点。此外，伴有活动性神经系统症状的晚期CNS疾病通常是大多数CAR-T细胞研究的排除标准。2017年，一份报告首次描述了一名难治性继发性CNS弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，接受了CD19 CAR-T细胞治疗，并获得了具有可控和可逆神经毒性的CR，该研究证实了CAR-T淋巴细胞有效地进入CNS。

几项临床报告显示，静脉递送CD19 CAR-T细胞介导白血病细胞从脑脊液（CSF）中清除的病例具有完全可逆的毒性，这进一步表明，患有CNSL的R/R B-ALL患者可能受益于CAR-T淋巴细胞治疗，其安全性可接受。然而，目前还没有关于CNSL CAR-T细胞治疗的反应评估或长期存活的大规模病案系列报告。此外，必须在大量CNS受累患者中评估CAR-T细胞治疗相关AE的发生率和严重程度，尤其是神经毒性。

本研究报告了CD19特异性CAR-T细胞治疗对伴有CNSL的R/R B-ALL患者的反应、毒性和可行性的分析。在这项研究中，作者试图寻求基于CAR-T细胞的CNSL最佳治疗策略。

在2016年11月至2021年4月期间，对52例伴有CNSL的R/R B-ALL患者进行了资格筛查。CNS导向的桥接治疗包括全身化疗（高剂量甲氨蝶呤；范围3-5 g/m2）和三次鞘内化疗（IC；每次10 mg甲氨蝶蝶呤、50 mg阿糖胞苷和5 mg地塞米松）。根据CAR-T细胞输注前的最后一次评估，患者分为CNS-1（n=3）、CNS-2（n=15）和CNS-3状态（n=30）。共有48名患者接受了CAR-T细胞输注，并纳入了反应评估、存活率和毒性评估的分析。

研究结果显示，输注CD19特异性CAR-T细胞后，骨髓（BM）疾病的总有效率为87.5%（95%可信区间[CI]，75.3-94.1），CNSL的缓解率为85.4%（95%置信区间，72.8-92.8）。中位随访11.5个月（范围1.3-33.3），中位无事件生存期为8.7个月（95%CI，3.7-18.8），总生存期为16.0个月（95%CI，13.5-20.1）。12个月时，BM和CNS疾病的累积复发率分别为31.1%和11.3%（P=0.040）。治疗总体耐受性良好，有9名患者（18.8%）出现≥3级的细胞因子释放综合征。11例患者（22.9%）发生3至4级神经毒性事件，与CNS中较高的输注前疾病负担相关，并在强化管理下得到有效控制。

本研究表明，基于CD19特异性CAR-T细胞的治疗可以在BM和CNS疾病中诱导相似的高反应率，在强化管理下具有可接受的安全性。CD19特异性CAR-T细胞治疗为先前排除的CNSL患者队列提供了潜在的治疗选择，这些患者预后较差。有必要对具有高负担CNSL患者的更大队列进行前瞻性研究，以优化使用CNSL治疗R/R B-ALL的策略。

医博士编译自：Qi Y, Zhao M, Hu Y, et al. Efficacy and safety of CD19-specific CAR-T cell-based therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL. Blood. 2022; 139(23):3376-3386. doi:10.1182/blood.2021013733.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35338773/