来源：医博士 | 2023-02-03
vWD是最常见的先天性出血性疾病，患病率接近1%。其特征在于vWF（一种止血所必需的蛋白质）的数量或质量存在缺陷。先天性vWD占优势，获得性血管性血友病综合征（AVWS）仅占所有诊断的5%。AVWS与多种病理实体相关，其机制各异。
在这些疾病中，淋巴增生性疾病最为常见，其中意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）是最常见的报告。这种情况下的AVWS通常与出血的发展相关，由于vWF的加速清除，临床上难以管理，限制了许多常规治疗方式（如DDAVP或vWF/FFVIII）的效用。在此，本文报告了一例用来那度胺成功治疗AVWS的病例。这是目前为止描述来那度胺在MGCS相关AVWS中使用的第7个案例。
病例介绍
一名43岁男性，既往无重大病史，几个月后出现新发、自发性瘀伤。患者有多次手术史，无出血并发症，既往无个人或家族出血史。实验室检查显示，vWF抗原（vWF：Ag）和vWF活性（vWF：RCo）分别降低了24%和10%。vWF多聚体分析显示正态多聚体分布。这些发现促使患者转诊到血液学科进行评估。实验室评估显示，von Willebrand前肽（vWF：pp）水平为76 IU/dL（RR 62-183 IU/dL）；vWFpp/Ag比值为3.2；vWF：Ag<vWF：RCo为27%。重复vWF多聚体分析显示，低、中、高分子量分布分别为44%、44%和12%，与VWD的2A型模式一致。超声心动图排除了瓣膜疾病。相对于基线的vWF：RCo<20%，即时和1：1孵育混合研究显示只有适度的校正（分别为36%和35%），表明存在抑制剂。血清蛋白电泳显示IgG Kappa单克隆蛋白为0.61g/dL，与单克隆丙种球蛋白病一致。免疫固定电泳显示β组分中存在IgG成分，这是免疫复合物存在时的常见发现。IgA、IgG和IgM水平分别为69 mg/dL、883 mg/dL和<25mg/dL。Kappa和lambda无血清轻链分别为12.5 mg/L和7.7 mg/L，Kappa与lambda之比为1.6（<1%细胞密度），与IgG MGCS的诊断一致。细胞遗传学分析显示一个正常的男性核型，没有克隆免疫球蛋白基因重排。
在进行初步血液学检查和随后的诊断后，患者没有出现任何额外的自发性出血，也不需要止血干预。3年后重复的多聚体分析显示低、中、高分子量多聚体分布分别为54%、41%和5%。此时，vWFpp为109 IU/dL，vWF：Ag和vWF：RCo均为32%（vWFpp/Ag比率为3.4）。患者接受了几次干预，包括髋关节腔注射、食管胃十二指肠镜检查和预防性补充FVIII/vWF复合物（25~30 u/kg），无明显出血并发症。
然而，尽管在髋外展肌腱修复前和术后（每12小时30 u/kg）均接受了预防性剂量的FVIII/vWF复合物（30 u/kg），但患者仍出现了术后出血，血红蛋白从16.6 g/dL显著下降至9.6 g/dL，需要入院观察。入院后，评估显示基线、输注后1小时和输注后4小时的vWF：RCo分别<20%、38%和<20%，表明vWF消耗或抑制。患者接受了氨甲环酸（1300 mg，每8小时一次）和FVIII/vWF复合物（60u/kg，每8h一次，持续3天）治疗，出血得到解决。
随后，患者在6个月内出现反复发作的偶发性牙龈出血和鼻出血，实验室评估显示IgG Kappa单克隆蛋白高达0.70g/dL。这些发现和持续的临床出血促使患者开始使用硼替佐米进行抗浆细胞治疗（1.3 mg/m2每两周一次，周期为2周，休息1周）。硼替佐米6个周期后，IgG Kappa蛋白持续在0.49 g/dL，vWF：Ag和vWF：Rco水平较低<20%。因此，患者从硼替佐米转为利妥昔单抗（4剂，每周375 mg/m2）。vWF：Ag出现轻微的瞬时增加，在第3周达到峰值41.7%，而vWF：RCo没有改善。到第4周，vWF：Ag已降至32.5%。由于超过4周后无反应，因此考虑了其他治疗。
经多学科讨论之后，开始了来那度胺联合地塞米松的治疗。开始服用来那度胺（25 mg每日，28天周期，第1-21天治疗，第22-28天非治疗）和地塞米松（40 mg每周）。启动时，vWF：Ag和vWF：RCo均为<20%。3个周期后，IgG Kappa蛋白从0.60g/dL下降至<0.30g/dL；vWF：Ag增加到31%；vWF：RCo<20%。5个周期后，vWF：Ag和vWF：RCo分别增加到90%和40%，M蛋白下降到<0.30 g/dL。
在服用来那度胺和地塞米松7个疗程后，患者因SARS-CoV-2感染而出现呼吸窘迫，需要进行机械通气。由于担心免疫抑制，来那度胺和地塞米松被停用。在接受瑞德西韦治疗后，患者恢复了健康并出院。来那度胺和地塞米松均未重新启动。实验室评估显示，vWF：Ag和vWF：RCo水平分别为241%和249%，这一发现可能是由与严重新型冠状病毒肺炎相关的广泛炎症和急性期反应所致。抗原和活性水平的显著增加是暂时的，这些值的正常化与患者急性感染的解决相对应。在停用来那度胺和地塞米松后的近3年中，M蛋白仍然无法检测到，而vWF：Ag和vWF：RCo仍在参考范围内或略高于参考范围（分别为127%和157%），患者没有明显的出血发作。
结论
本病例表明，来那度胺可能是维持MGCS相关AVWS患者长期缓解的一种可行的治疗方式。但仍需要评估其长期疗效和安全性，包括潜在的血栓栓塞风险（尤其是在有潜在合并症的患者中）。
医博士编译自：Green A, Shen YP, Nelson AT, et al. Successful use of lenalidomide to treat refractory acquired von Willebrand disease associated with monoclonal gammopathy. Annals of Hematology. 2022; 101(12):2627-2631. doi:10.1007/s00277-022-04991-9.
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