唑来膦酸（ZA）是一种长效双膦酸盐（BP）化合物，可与骨矿物质特异性结合并增加骨密度。被广泛用于预防骨转移相关的骨溶解和治疗绝经后骨质疏松症。急性肾损伤（AKI）或血清肌酐（sCr）的隐性增加通常被描述为ZA引起的肾并发症，电解质紊乱也被报道与ZA暴露有关，但由于大多数无症状，因此常被忽略。作为急性肾损伤的最初症状，一些患者表现为严重的低磷血症、低钾血症和代谢性酸中毒。在高剂量、长期使用BPs、肿瘤负担重以及与其他肾毒性药物联合使用的患者中AKI的风险显著增加。

本病案报告一例64岁女性，有5年的肺腺癌4周4mg ZA输注和埃克替尼治疗史，最初表现为症状性低磷血症，被鉴定为ZA诱导的范可尼综合征、远端肾小管酸中毒（dRTA）、快速进行性肾损伤和活检证实的肾小管损伤。

病例介绍

一名64岁女性患者，在过去的一个月里严重恶心和疲劳，体重减轻不明显。患者入院接受调查时发现严重低磷血症，伴有轻度低钾血症和代谢性酸中毒。该患者有格列美脲控制良好的2型糖尿病、骨质疏松症和用伊可替尼治疗的肺腺癌病史。4周ZA循环输注，累积剂量约为160mg，持续近5年。患者在入院前十天接受了最后一次循环。回顾了患者过去的实验室检测，发现入院前12天血清肌酐（sCr）从基线的59 umol/L（5年前）增加到109 umol/L，入院时恶化到138 umol/L。这些年出现了异常的低尿酸、低磷血症、低钾血症和高氯血症（图1）。入院时，体检显示血压为125/65 mmHg。

图1：肾功能随时间的变化和肾病理结果显示急性肾小管损伤。（A）eGFR、血清尿酸（SUA）和血清磷（S-P）显著下降。eGFR和SUA位于左y轴，S-P位于右y轴。（B：PAS×200；C：PAS＋MASSON×400；D：HE×400）光学显微镜图像显示肾小管上皮细胞、裸露的肾小管基底膜和再生的弥漫性突缘丢失和局灶性脱离；然而，肾小球是完整的。（E:EM×10000）

电子显微镜图像显示管状上皮细胞中溶酶体增多，心脏、肺和腹部检查均无异常。血清磷为0.29 mmol/L，钾为3.2 mmol/L，钠、钙和镁水平正常。尿液分析显示，尿糖呈阴性，白蛋白/肌酐升高（454.05 mg/g），肾脏磷、钾和尿酸损失；磷和尿酸的排泄率分别高达42.8%和65.9%。尽管血液pH值低、标准碱过量-11.5mmol/L和动脉血气HCO₃-15.8mmol/L表明存在酸血症，但检测到pH值为6.8的碱化尿液，滴定酸减少，碳酸氢盐正常。尿阴离子间隙为22-26 mmol/L，渗透压为452 mosm/kg，尿钠浓度为53 mmol/L。甲状旁腺素增加，25-OH维生素D、骨钙素和I型胶原氨基前肽水平降低。血碱性磷酸酶水平正常（71IU/L，60-135IU/L）。超声检查显示多发肾结石。确诊为范可尼综合征和dRTA。严重的低钾血症被慢性代谢性酸中毒“掩盖”。尿渗透压高于400表明尿铵升高。

肾脏病理学在光镜下发现41个肾小球，免疫荧光染色均为阴性。缺血性肾小球硬化明显，占肾小球的22.0%；弥漫性管状坏死，节段性裸露管状基底膜，局部浸润淋巴细胞和单核细胞（图1）。病理诊断为中毒性肾小管坏死。入院后几天sCr自行恢复，并在下一周期ZA输注前维持在113 umol/L（估计肾小球滤过率eGFR，43 ml/min/1.73m²）。经计算，eGFR的5年年下降率约为10.3 ml/min/1.73m²。患者接受了口服磷酸盐混合物、柠檬酸钾和阿法卡西多的联合治疗。症状明显缓解。因此，ZA输注延长至8周周期，并保留埃克替尼。尽管ZA输注前后sCr和磷的周期性变化仍然存在（图1），但估计的eGFR下降速度在第二年延迟至4.8 ml/min/1.73m²。此外，血清尿酸的恢复（图1A）和磷和钾的校正证实了肾损伤的改善。

结论

本病例为典型的ZA诱导肾损伤，表现为肾范可尼综合征的临床综合征，伴有远端肾小管酸中毒和肾病理中的肾小管损伤。最重要的是，降低ZA输注频率后，CKD的快速进展可能会延迟。通过本病案希望与ZA诱导的肾损伤早期体征相关的电解质失衡能够引起更多的关注，并强调密切监测的重要性。

医博士编译自：Wu Y, Ma T, Yu X, Su T. Severe hypophosphatemia as the initial presentation of renal Fanconi's syndrome and distal renal tubular acidosis related to zoledronic acid: A case report and literature review. Kidney & Blood Pressure Research. 2022. doi:10.1159/000527931. Online ahead of print.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36412607/