来源：医博士 | 2023-02-07
静脉血栓栓塞（VTE）是一种多因素疾病，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。VTE的发病机制反映了遗传和后天风险因素的组合。VTE的危险因素可能是短暂的或持续的，它们被广泛归类为与高凝、停滞和内皮损伤有关。
VTE的发病率随着年龄的增长而增加。与普通人群相比，自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎（RA））患者发生VTE的风险大约是普通人群的两倍。这种增加的风险可能反映了炎症和凝血之间的串扰，包括内皮功能障碍和炎症细胞因子诱导的组织因子表达增加。值得注意的是，RA患者的D-二聚体（VTE生物标志物）和C-反应蛋白（CRP）（炎症标志物）水平升高。此外，RA疾病活动的标志物还与D-二聚体和CRP9水平相关，并与VTE风险密切相关，支持凝血和炎症之间的联系。因此，应仔细评估RA药物治疗对VTE风险的影响。
托法替尼是一种口服Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗RA。口服类风湿关节炎试验（ORAL）监测是一项IIIb/IV期安全性研究，于2014年3月至2020年7月进行，以评估对于≥50岁中重度RA且至少有一个额外心血管危险因素的患者而言，与接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）相比，托法替尼5mg或10mg，每日两次的安全性。2019年2月，数据安全监测委员会（DSMB）发现与TNFi相比，接受托法替尼10mg每天两次增加了PE的频率；与接受托法替尼5mg每天两次或TNFi的对照组相比，托法替尼10mg每天两次的总死亡率增加。
为了解决PE的发现，本研究进行了这项探索性事后分析，以确定口服监测中托法替尼和TNFi与VTE相关的潜在机制生物标志物和药物基因组。具体而言，本研究试图确定是否有任何生物标志物可以解释10mg托法替尼相对于TNFi的VTE风险增加，或确定是否接受托法替尼治疗的患者VTE风险更高，并描述有VTE和无VTE患者的差异特征。
口服监测是一项前瞻性、开放标签、事件驱动、非劣效性、授权后安全性研究。将患者按1:1:1的比例随机分为5 mg或10 mg托法替尼，每天两次或TNFi。为了进行此分析，在基线、第12个月和研究结束时收集血清，对294种可溶性、蛋白质组学、遗传和抗体生物标志物（其中79种在炎症、凝血、血管生物学或Janus激酶信号传导中具有已知作用）进行了定量。
4362名患者被随机分组并接受治疗。探索性生物标志物数据集包括285名患者（57名VTE患者；228名匹配对照）。对3732名患者（54名VTE患者；3678名对照）的D-二聚体进行了定量。与TNFi相比，没有生物标志物表明托法替尼与VTE风险增加有明显的机制关联。
第12个月的D-二聚体水平与托法替尼5 mg或10 mg，每天两次的后续VTE风险呈正相关。
对291个蛋白质生物标志物和3个遗传标志物的分析并没有明确的机制解释托法替尼治疗VTE的高发病率，尤其是在10mg每日两次与口服监测研究中的TNFi相比。
尽管D-二聚体水平与该类风湿性关节炎人群中随后的VTE风险相关，但在对该非特异性试验的临床应用得出确切结论之前，需要进一步了解D-二聚体水平与系统性自身免疫疾病背景下的VTE之间的关系；考虑到VTE的低事件率，适当的前瞻性研究可能是不可能的。
总的来说，本研究的现有证据并不能明确证明类风湿性关节炎患者使用托法替尼治疗与任何测试分析物之间存在联系。个体VTE风险应被视为托法替尼治疗开始和维持的一部分。未来的临床和现实数据可能有助于进一步阐明JAK抑制剂治疗与VTE事件之间的关系。
医博士编译自：Weitz JI, Szekanecz Z, Charles-Schoeman C, et al. Biomarkers to predict risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis receiving tofacitinib or tumour necrosis factor inhibitors. RMD Open. 2022; 8(2):e002571. doi:10.1136/rmdopen-2022-002571.
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