近年来，嵌合抗原受体（CAR）作为一种免疫细胞疗法，在治疗血液肿瘤方面取得了良好的临床效果。其中，CAR-NK（自然杀伤）疗法显示出比嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的疗效和更小的毒性。在细胞和动物实验及II期临床试验中，对晚期非小细胞肺癌患者施用嵌合共刺激转换受体（CCCR）-NK92细胞被证明是有效的。然而，观察到细胞因子释放综合征（CRS）的发生，这是一种罕见且意外的副作用，在CAR-NK治疗期间从未报道过。在这里，本文提供了患者病例的详细报告，强调需要在NK细胞治疗中注意CRS，并建议将潜在毒性降至最低的改进措施。

病例介绍

2017年2月2日，一名69岁的女性患者在新乡医科大学附属第一医院被组织病理学诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。图像结果显示颅内转移，而基因测试显示外显子19 19 del突变和T790突变，在肺组织中检测出PD-L1表达≥1%。患者初次治疗为服用吉非替尼3个月。然而，由于疾病进展，随后被更换为服用奥西美替尼10个月。之后，由于颅内转移，患者于2018年7月13日接受了头部放疗。3个月后，患者接受了靶向治疗药物和局部放疗，并于2018年9月27日进行了评估。患者因担心副作用而拒绝化疗，在综合评估整体条件后，患者参加了包含CCCR-NK92细胞的NSCLC临床试验。然而，2018年11月，晚期复发和转移的多阶段治疗失败。静脉注射CCCR-NK92细胞，每周两次（d0/d3），为期7天的治疗周期。第一个周期注射1×10⁷ CCCR-NK92细胞作为起始剂量，第二次注射剂量增加到2×10⁷。在第二个和第三个周期中，根据患者的耐受水平增加剂量，每次分别给药5×10⁷和1×10⁸个细胞。在治疗过程中，患者出现高烧，随后在对症治疗后体温控制在正常范围。三个周期治疗后胸部计算机断层扫描（CT）显示病变稳定。

图1. CCCR-NK92细胞注射后患者的体温曲线。（A–C） 细胞治疗第一周期的体温曲线；（D–F） 细胞治疗第二周期的体温曲线；（G–I） 细胞治疗第三周期的体温曲线

在第二个周期的第三次注射后，观察到了一系列意想不到的症状。患者出现低血压休克，并伴有高烧、咯血、肌痛、肝脏损伤和凝血异常。在血液培养中既没有发现感染的证据，也没有发现肿瘤溶解的迹象。经多学科讨论认定患者发生CRS。因此，立即进行了抗感染、持续泵送去甲肾上腺素以维持血压、甲基强的松龙抗休克、输注冷沉淀凝血因子的对症治疗。还向医院伦理委员会报告了严重不良反应（SAE）。2019年1月4日给予患者80 mg/d初始剂量的甲基强的松龙；于2019年1月9日将该剂量逐渐增加至最高180 mg/d；然后逐渐减少剂量。最后，在2019年3月16日服用了低剂量口服泼尼松，然后停止服药。患者SAE消失。

出现严重症状后，对患者血清细胞因子水平的分析表明，干扰素-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达在第八次治疗时达到峰值（图1）。CT图像显示细胞疗法对治疗肿瘤有一定疗效。具体而言，左肺包裹的胸内液体从46.22 mm减少到33.59 mm（图2A，C），而前气管后腔静脉间质区的淋巴结从11.3 mm减少到8.55 mm（图2B，D）。CT图像显示右肺结节明显大于基线结节（图3）。尽管患者的病情逐渐稳定，但经过一系列对症治疗后，考虑到严重副作用的可能性，她选择退出了这项临床试验。

图1. CCCR-NK92细胞治疗前后纵隔窗的CT图像。（A）CCCR-NK92细胞治疗前的CT图像。（B-C）CCCR-NK92细胞治疗一个周期后的CT图像。（D）细胞治疗两个周期后的CT图像

图2. CCCR-NK92细胞治疗前后肺窗的CT图像。（A）CCCR-NK92细胞治疗前的CT图像。（B）CCCR-NK92细胞治疗一个周期后的CT图像。（C）CCCR-NK92细胞治疗两个周期后的CT图像

结论

CRS由靶细胞和免疫效应细胞释放细胞因子引起，是与细胞免疫疗法相关的最常见的危及生命的毒性之一。迄今为止，CRS的确切机制尚未完全了解。据报道，NK细胞发挥非特异性肿瘤细胞杀伤作用，不受人类白细胞抗原（HLA）的限制。这主要通过触发穿孔素和颗粒酶释放的表面细胞毒性受体发生。理论上，在CAR-NK细胞治疗期间很少发生CRS。然而，本文中的患者在治疗的第13天表现出CRS副作用。在CAR-NK治疗过程中，考虑潜在的毒性非常重要。因此，临床医生应在CAR-NK治疗和其他免疫治疗中更多地关注CRS。

医博士编译自：Zhang X, Guo Y, Ji Y, et al. Cytokine Release Syndrome After Modified CAR-NK Therapy in an Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patient: A Case Report. Cell Transplant. 2022; 31:9636897221094244. doi:10.1177/09636897221094244.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35506155/