嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是一种新的细胞治疗方法，越来越多地应用于复发难治性B细胞淋巴瘤患者。但CAR T细胞疗法会产生各种副作用，影响身体的各个器官。免疫检查点抑制剂如程序性死亡1（PD-1）、程序性死亡配体1（PDL-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体的应用先前被报道与免疫相关的不良事件如甲状腺功能障碍和甲状腺炎相关。CAR T治疗后免疫相关不良反应的报告目前极为罕见，仅有一例ALL患者在治疗后出现细胞因子风暴（CRS）并伴有严重关节炎。在这里，本病案描述了两例CAR T治疗继发的桥本甲状腺炎，其机制需要进一步研究。

病例1

一名65岁男性，颈部左侧出现隐痛和肿块，无明显发热及寒战，无恶心及呕吐，无腹痛、腹胀或腹泻，无声音嘶哑。2017年进行了甲状腺穿刺，病理学提示弥漫性大b细胞淋巴瘤、GCB型、高级别b细胞淋巴瘤。

免疫组化：CK-、EMA-、CD20+、CD79a+、CD3小+、CD5小+、CyclinD1-、BCL2-、BCL6 70%+、CD10局灶性弱+、MUM1-、P53-、Kappa-、Lambda-、Ki-67 60%、CD19+、PD-L1-、FISH:MYC-、BCL2、BCL6-。用利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）进行6次标准治疗，均未获得部分缓解（PR）。给予利妥昔单抗加吉西他滨、顺铂和地塞米松（R-GDP）后，患者右耳出现耳鸣，因此改用利妥昔昔单抗加吉西他滨-奥沙利铂（R-Gemox）方案化疗。

经过四次R-Gemox方案化疗后，患者于2018年4月进行了自体造血干细胞移植（HSCT）。随后的PET-CT（图1）显示甲状腺结节1.8*2.7*3.4 cm3，边界不清晰，SUVmax 16.38。建议患者接受CAR T治疗。2018年11月8日，进行氟达拉滨和环磷酰胺（FC）预处理方案以清除淋巴细胞，并于11月12日输注CAR T细胞。疾病在一个月时部分缓解，三个月时完全缓解。

超声提示甲状腺结节为0.8*0.6 cm（图2），甲状腺超声提示甲状腺炎症，甲状腺功能T3、T4、TSH在正常范围内，抗甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体升高。考虑继发性桥本甲状腺炎。

图1. CAR T治疗前后两名患者的PET-CT图像

图2. 两名患者CAR T治疗后的甲状腺超声图像

病例2

一名52岁女性，右侧颈部淋巴结肿大，无压痛。2016年10月，在一家医院的颈部活检中发现淋巴增生性病变。2个月后复查时，淋巴结肿大约6*8cm，无压痛，活动受限，胸闷，呼吸短促，无发热及寒战，无咳嗽及痰液。

2016年12月的右侧颈部淋巴结活检显示（颈部淋巴结）非霍奇金淋巴瘤，与生发中心起源的弥漫性大b细胞淋巴瘤一致。免疫组化：CD3+、CD20+、Ki-6760%+、CD79a+、CD30部分+、CD5-、CD10+、BCL2+、BCL6分散+、MUM1-、PAX5+、CD21-、CyclinD1-、C-MYC-。ALK-，EBER-，CD15-。确诊后，用R-CHOP方案化疗1个疗程，用利妥昔单抗加依托泊苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（R-ECHOP）方案化疗3个疗程，并用R-CHO方案化疗4个疗程，部分缓解，评估疗效。

化疗结束2个月后淋巴结肿大，2018年8月再次进行淋巴结活检，提示生发中心起源的弥漫性大b细胞淋巴瘤和疾病进展。PET-CT（图1）提示化疗后淋巴瘤：右胸锁乳突肌和颈鞘深部、右颈根、左颈鞘、双侧锁骨上和下区域、纵隔胸腔入口和上纵隔血管间隙、两侧多个不同大小的腋窝深淋巴结FDG代谢不同程度增加。2018年9月19日采集外周血淋巴细胞。2018年9月29日，采用FC方案对淋巴细胞进行预处理清除，10月4日进行CAR T细胞输注。一个月后，病情评估为完全缓解。随访期间，患者TGAb、TMAb和TPOAb升高，但甲状腺功能正常。考虑继发性桥本甲状腺炎。
 

结论

桥本甲状腺炎（HT）是一种常见的甲状腺自身免疫性疾病，其特征是甲状腺肿大或结节，临床表现为甲亢或甲减。在HT的病理生理学中，产生炎性抗体（如TGAb、TMAb和TPOAb）的B细胞在甲状腺组织损伤中起主要作用，并参与其他淋巴细胞的浸润，包括浆细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞。几项研究表明，HT是一种由T细胞介导的器官特异性自身免疫疾病。辅助性T淋巴细胞的相对活跃功能导致T淋巴细胞功能降低甚至缺陷，导致Th和T细胞之间的平衡中断，出现甲状腺免疫功能障碍。一些研究报告了使用免疫检查点抑制剂后HT的发生。

本病案首次报道了两名用CAR T细胞治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者HT的发展；这两名患者在随访后期均未出现甲状腺功能减退和甲状腺抗体下降。这是CAR T细胞治疗后HT并发症的第一份国际报告。

医博士编译自：Chen P, Xia Y, Lei W, et al. Case report: Hashimoto's thyroiditis after CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy. Front Immunology. 2022; 13:995496. doi:10.3389/fimmu.2022.995496.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389794/