系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫炎症为特征的慢性结缔组织疾病，可影响全身系统。持续的疾病活动或频繁的发作可能导致进行性器官损伤和生活质量下降。狼疮性肾炎（LN）是SLE患者最常见的严重器官损害形式，是该疾病死亡的主要原因。40%至60%的成年SLE患者在病程中出现LN。严重的LN发作可能导致急性肾损伤（AKI），甚至需要肾脏替代治疗（KRT）。因此，需要有一种更积极和安全的诱导疗法，以快速有效地控制肾免疫炎症，维持肾功能或逆转肾损害。

贝利单抗是一种人IgG-1λ单克隆抗体，它特异性结合可溶性BLyS，以抑制B细胞的分化，减少活化的B细胞和浆细胞的数量。在既往对贝利单抗治疗成年SLE患者的临床研究中，发现贝利单抗可提高SLE应答指数-4（SRI-4）的应答率，降低SLE活动，同时减少糖皮质激素的发作和剂量。贝利单抗具有良好的安全性，被批准用于5岁或以上的活动性自身抗体阳性SLE患者。在2020年BLISS-LN研究中，与单独接受标准治疗的患者相比，接受贝利单抗联合标准治疗的活动性LN患者实现了主要有效肾反应（PERR）和完全肾反应（CRR）。本文报告了4名需要使用贝利单抗进行KRT的严重LN患者的治疗，以观察贝利单抗在这组患者中的有效性和安全性。

病例介绍

2020年12月至2022年5月，南京医科大学附属第一医院肾内科有94名肾脏病理诊断为LN的患者，其中12人需要KRT。12名患者中有3名患者的病理慢性指数评分为12，2名患者感染严重，因此共有5名患者未使用贝利单抗。剩下的7名患者接受了标准治疗并结合贝利单抗，其中3名患者因治疗费用高和新型冠状病毒爆发而停止治疗或失去随访，另外4名患者接受持续治疗。除标准治疗外，在第1天、第15天、第29天以10mg/kg的剂量给药贝利单抗，随后每28天给药一次。在7至13个月的随访期间（截至2022年5月），所有四名患者都能够停止KRT。

病例1

一名18岁男性患者，因面部红斑3个月、水肿1个月入院治疗。面部红斑主要分布在鼻梁两侧，伴有脱发、下肢严重肿胀和活动后呼吸短促。实验室检查显示血常规：白细胞（WBC）2.80*10⁹/L，血红蛋白（HGB）75g/L，血小板（PLT）85*10⁹/L；尿蛋白4+、尿隐血3+；尿红细胞（RBC）形态：红细胞计数400万/mL，变形红细胞75%；C3 0.172g/L（参考范围0.790-1.520g/L），C4 0.0350g/L（参考范围0.160-0.380g/L），抗核抗体（ANA）>1:3200，抗双链DNA（anti-dsDNA）效价750.8IU/mL。心脏超声显示少量心包积液，LVEF为34%。LN的病理类型为III级和V级。系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分为22。肾功能进展至尿素40.82 mmol/L和肌酐228.3 umol/L。同时，患者出现胸闷，24小时尿量降至500~700 mL。生物电阻抗分析（BIA）显示，OH值为+11.8L。连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）用于持续肾替代治疗。给予甲基泼尼松龙（MP）脉冲治疗，并继续服用泼尼松片。考虑到CTX对这名年轻人的潜在生殖毒性，选择了他克莫司。泼尼松逐渐减少至维持剂量5 mg/天。共给药12剂贝利单抗。

病例2

一名63岁女性患者，因关节疼痛伴双侧下肢肿胀6个月，恶心和呕吐一周来就诊。实验室检查显示血常规：WBC 4.58*10⁹/L，HGB 73g/L，PLT 240*10⁹/L；尿蛋白3+、尿隐血1+；尿红细胞形态：红细胞计数84000个/mL，变形红细胞70%；C3 0.284g/L，C4 0.0173g/l，ANA>1:1000，抗dsDNA滴度697.9IU/mL。心脏超声显示中度心包积液。肾功能进展至尿素42.39mmol/L和肌酐365.7umol/L。24小时尿量降至400mL，BIA显示OH值为+13.0L。开始持续肾替代治疗（CRRT）。给予MP脉冲治疗，并继续使用强的松片联合环磷酰胺（CTX）。泼尼松与他克莫司联合缓慢减量至维持剂量10mg/天。总共给予了8剂贝利单抗治疗。

病例3

一名46岁女性患者，因眼睑和下肢水肿两个月入院。实验室检查显示血常规：WBC 5.25*10⁹/L，HGB 70g/L，PLT 37*10⁹/L；尿蛋白3+、尿隐血1+；尿红细胞形态：红细胞计数68000/ml，变形红细胞70%；C3 0.251g/L，C4 0.106g/L，ANA>1:1000，抗dsDNA滴度17.9IU/mL。LN的病理类型为IV级，V。SLEDAI-2K评分为24。在病程中，患者逐渐出现了冷漠、反应迟钝和嗜睡。肾功能进展至尿素30.8 mmol/L和肌酐155.5 umol/L。24小时尿量降至500mL，BIA显示OH值为+6.0L。同时，血清钠升高至165umol/L，因此启动CRRT。MP脉冲治疗后，甲基强的松龙剂量降至60mg/天。同时，注射丙种球蛋白与利妥昔单抗（100mg/次x 2次）一起提高免疫力。治疗后，患者的意识和肾功能有所改善。半个月后，患者出现严重的肺部感染和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），伴有卡氏肺孢子虫感染，反复出现尿量减少和急性肾损伤。给药复方三唑，泼尼松缓慢减量至维持剂量10mg/天。在感染控制后，共给予7剂贝利单抗治疗。

病例4

一名48岁男性患者，因两个月的双下肢水肿和一个月的呼吸困难入院。实验室检查显示血常规WBC 3.01*10⁹/L，HGB 72g/L，PLT 63*10⁹/L；尿蛋白4+、尿隐血3+；尿红细胞形态：红细胞计数320000个/mL，变形红细胞75%；C3 0.203g/L，C4 0.0364g/L，ANA 1:1000，抗dsDNA滴度331.6IU/mL。LN的病理类型为IV级。SLEDAI-2K评分为19。肾功能进展至尿素28.94 mmol/L和肌酐455.3 umol/L。24小时尿量降至600-700mL，BIA显示OH值为+9.0L。开始CRRT。患者还接受了血浆置换和MP脉冲治疗。继续给予泼尼松加CTX，泼尼松逐渐降至10mg/天。共给药4剂贝利单抗治疗。

结论

LN是SLE患者严重器官损害的最常见表现。严重活动性LN可导致急性肾损伤，甚至需要肾脏替代治疗。因此，需要有一种更积极和安全的诱导疗法，以快速有效地控制肾免疫炎症，维持肾功能或逆转肾损害。尽管多项临床研究证明了贝利单抗治疗SLE和LN的有效性和安全性，但这些研究并未包括需要KRT的严重LN病例。本文介绍了4例接受贝利单抗治疗KRT的严重活动性LN患者的有效性和安全性。贝利单抗以10mg/kg的剂量给药后，4名患者均能终止KRT，且最终无不良事件。这些病例为贝利单抗联合标准治疗中度至重度肾损伤的LN患者提供了良好的基础。

医博士编译自：Zhang C, Zeng M, Ge Y, et al. Effectiveness and safety of Belimumab combined with standard therapy in severe active lupus nephritis requiring kidney replacement therapy: A case report and literature review. Front Immunology. 2022; 13:977377. doi:10.3389/fimmu.2022.977377.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36172377/