严重联合免疫缺陷(SCID)是一种罕见的疾病，其特征是T淋巴细胞分化严重缺陷，伴有或不伴有B或NK淋巴细胞或更罕见的骨髓谱系的异常发育，在婴儿期出现细菌、真菌和病毒感染可威胁生命。根据影响T或B淋巴细胞的不同遗传形式，SCID可以细分为T+B+，T−B+或者T−B−SCID。Artemis缺陷是最常见的放射敏感性SCID形式。Artemis编码的DCLRE1C致病性变异导致t细胞和b细胞发育受阻，并赋予电离辐射敏感性。Artemis编码的DNA双链断裂修复/可变(V)、多样性(D)、连接(J)重组蛋白是T细胞和B细胞发育中的T细胞受体基因和免疫球蛋白。因此，Artemis基因活性的丧失导致重组受损，并引起T−B−SCID。此外，Artemis中的异形突变可导致非典型SCID、高IgM综合征、Omenn综合征和炎症性肠病。

3M(3M)综合征是一种罕见的常染色体隐性疾病，其特征是严重的出生前和出生后生长缺陷、面部畸形、头围大和智力正常。3M综合征是由三个基因突变引起的（[OBSL1]; [CUL7]; [CCDC8]）；这些基因相互作用形成维持微管和基因组完整性的3M复合体。任何3M基因的缺失或破坏以及3M复合体的破坏都会导致严重的微管损伤、染色体分离异常和细胞死亡。3M综合征的治疗是基于患者症状的支持性治疗。

虽然罕见，但在同一个体中存在两种不同的遗传条件是可能的，特别是在有血缘关系的人群中。外显子组或全基因组测序对于这些疾病的正确诊断和最佳管理至关重要，这些疾病的临床表现不能由单一原因解释。

在本病例报告中，提出Artemis缺乏症(OMIM 602450)和3M综合征(OMIM 273750)共存。

病例介绍

患者10个月，男婴，患有神经运动发育迟缓。从1.5个月大开始，因反复呼吸道感染、腹泻和口腔念珠菌病而接受免疫缺陷评估。患儿在34周分娩，出生体重为2300克，在新生儿重症监护室时没有缺氧的临床病史。由于与周围环境的相互作用减少，并且在4个月内不能坐着，因此进行了神经学评估。观察到下肢肌张力减退和深度腱反射过度。头颅磁共振成像显示脑白质非特异性高信号。代谢筛查(同型半胱氨酸、尿液和血液样本中的氨基酸、串联质谱)正常。患儿是血亲父母的第四个孩子（图1A）。姐姐在8.5个月大时因败血症去世。

（A）家族谱系图；（B）患者的身体外观(后旋耳、低鼻梁、扁平鼻、小颌后畸形、距离过远)

体格检查显示面部畸形，耳朵向后旋转，鼻子扁平，距离过远(图1B)。神经学检查发现全身性张力减退和发育性运动迟缓。在免疫学测试中，检测到轻度淋巴细胞减少，低γ球蛋白血症，CD3+T细胞(980个细胞/mm3)和CD19+ B细胞(35个细胞/mm3)数量减少。植物血凝素对T淋巴细胞的激活是对照组的一半。记忆表型CD4+CD45RO+ T细胞占循环CD4+ T细胞的58%，但在该患者及其母亲的hla分型中未观察到母体植入的证据。诊断与漏性T - B - NK+严重联合免疫缺陷(SCID)一致。给予甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(5mg /kg/d, PO，每日)和氟康唑(6mg /kg/d, PO，每日)预防和静脉注射免疫球蛋白替代(0.5 g/kg/剂量，每3-4周)。尽管如此，该患者在21个月大时死于肺炎、败血症和多器官衰竭。从患者父母处获得知情同意，以便发表。

死亡前血样的外显子组测序鉴定了纯合子的存在DCLRE1C变体[c.194C> T；T65I(NM_001033855)]和一种新的纯合致病变体OBSL1，一个与3M综合征相关的基因[c.3922C> T；p.R1308X(NM_001173431)]。已知亚等位基因p.T65I突变可导致Artemis表达减少和不典型或漏性SCID(9)。

讨论

受影响的残留Artemis表达和/或功能导致临床、细胞和免疫水平的广谱表型。由异形突变体引起的残留蛋白的表达水平和功能在确定免疫缺陷的预后和严重程度。

如果不进行造血干细胞移植，典型的SCID患者无法活过婴儿期(HSCT)，但是一些Artemis缺陷的儿童可以在生命的最初几年从感染中恢复，并且在一些具有变形Artemis突变的个体中，症状可能会延迟到成年。然而，免疫力的逐渐退化和器官损伤的增加会导致生存受损。作为Artemis缺陷型SCID的一种新的基因治疗方法，Cowan等人提出了一种新的慢病毒构建体AProArtDCLRE1C基因驱动的cDNADCLRE1C他们研究中的启动子序列。

小结

该病例说明，患者的不同临床表现可能不能用单一的遗传缺陷来解释，血缘关系增加了常染色体隐性疾病共存的变化。临床医生应考虑外显子组测序，以识别临床发现异质性患者的致病突变。

医博士编译自：Ceylan A, Tekdemir IE, Kocak N, et al. Case report: Artemis deficiency and 3M syndrome-coexistence of two distinct genetic disorders. Frontiers in Pediatrics. 2023; 11:1211254. doi:10.3389/fped.2023.1211254.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37520055/