颅咽管瘤是一种罕见的位于幕上中线的世卫组织I级脑肿瘤，来源于胚胎发育中拉思克氏（Rathke）囊残留的上皮细胞。牙釉质型颅咽管瘤(ACP)包含实性和囊性成分，以CTNNB1(编码β-连环蛋白)突变为特征，通常发生在儿童。尽管存活率很高，但颅咽管瘤位于大脑的关键部位。因此，患者可能与视觉障碍、内分泌缺陷、下丘脑损伤、病态肥胖、严重疲乏以及神经认知和/或心理社会后果。由于对肿瘤所在的鞍上区域中存在的许多脆弱结构有损伤风险，重复的神经外科手术和放射治疗受到限制。

病例介绍

患者，女性，15岁。在接受治疗干预后，出现了残留ACP的囊性进展，如所示图1。患者第一次出现症状是在11岁时，在一家综合医院的急诊室，主诉头痛和呕吐。脑瘤家族史呈阴性。此前被诊断为生长迟缓，身高标准偏差(SD)从0 SD降至2SD。运动精神发育正常，学习成绩优异，没有视力损害或眼部异常史。

图1、女孩进行性造釉细胞瘤颅咽管瘤的治疗时间表。图表显示了11岁至16.5岁进行性阿达木瘤性颅咽管瘤的治疗干预时间表。四个神经外科介入用箭头表示，而放射治疗期用闪电粗体象形图表示

脑部CT扫描显示存在一个巨大的鞍上肿块，长入第三脑室，导致双脑室扩大。患者出现抽搐并有气道阻塞，之后进行插管。接着被转移到一所大学医学中心的神经外科，通过脑室引流解除脑积水。

磁共振成像显示部分囊性和实体瘤，怀疑颅咽管瘤，尽管交叉胶质瘤和颅内生殖细胞瘤在鉴别诊断中。大小为颅侧5.2cm×前后3.3cm，长入第三脑室，浸润下丘脑，压迫丘脑，前向下拉伸视交叉(2A B)。由于垂体柄压迫和肿瘤累及下丘脑而导致垂体激素缺乏，开始使用应激剂量的氢化可的松。肿瘤被神经外科部分切除，组织学显示ACP。

图2、颅咽管瘤的磁共振成像过程

术后一天的核磁共振显示一个1.3cm×0.7cm×0.8cm的小的鞍内残余物。术后并发中枢性尿崩症，钠转移范围为115-154 mmol/L。对于中枢性甲状腺功能减退症，开始补充甲状腺激素。由于渗透性脱髓鞘，患者还有暂时性右侧轻瘫。术后视力恶化，出现完全失明，右眼仍然没有光感，左眼的最佳矫正视力(BCVA)为0.16(log mar，0.8)，并伴有大视野缺损，伴有以绝对颞半球和鼻上缺损为代表的大面积视野缺损。

颅咽管瘤的第一次囊性进展发生在4个月后，MRI显示囊肿直径达1.6厘米。无临床症状出现；兰斯基得分是80分。生长激素疗法还没有开始。这种囊性进展是在11.5岁时进行54 Gy局部放疗的原因。囊性进展再次出现，达到1.4×2.0×2.4cm，关键位置在交叉附近，导致交叉受压。

为了防止严重下降的视力进一步恶化，进行了反复的神经外科手术干预。12.5岁时，进行了经蝶神经外科手术尝试完全切除；然而，左侧海绵窦中的纤维化残余物不能被移除。13.3岁时，对肿瘤的复发性囊性部分进行了经颅第三次次全切除术。肿瘤的大量囊性部分被切除，但怀疑鞍内肿瘤残留仍然无法达到。13.7岁时，由于没有肿瘤生长的交通性脑积水导致视力下降，进行了脑室-腹腔分流术。在放置VP分流管后，视力在第一次手术后提高到基线水平。14岁时，通过联合左经颅和经蝶入路进行第四次次全切除术。肿瘤严重粘附于颅底的所有血管和神经结构。功能性左视神经下的一个肿瘤残余物在不伤害该视神经并可能导致进一步视力恶化的情况下不可切除；因此，这种残余留在了原地。

图3、囊性颅咽管瘤患者的视野改变

对最近一次手术的组织进行了广泛的ACP组织病理学分析，显示多层和成熟鳞状上皮细胞的汇合上皮区域，具有基底栅栏和不同程度的角质化和局灶性钙化(图4)。上皮显示广泛的海绵状组织，形成微囊区域(星状网状结构)。全外显子组测序分析有CTNBB1突变。

图4、(A–C)(HE):组织学特征造釉细胞瘤型颅咽管瘤。(一):鳞状上皮肿瘤，具有肿瘤细胞、星状网和湿角蛋白的基底栅栏(星号)。(二):囊壁中明显的钙化(箭头)。(三):造釉细胞瘤性颅咽管瘤和脑组织的界面，在肿瘤周围的反应性毛状胶质增生中存在罗森塔尔纤维(箭头和插页)。(D–H):免疫组织化学。(四)(GFAP)显示反应性毛状胶质增生。(英、法)(CD68)显示囊壁中的巨噬细胞(箭头)(五)在肿瘤周围(六). (G，H)(CD3):位于周围和病灶的T淋巴细胞(箭头)(H)在肿瘤内。比例尺(A–C), 100 µm; (D–H), 50 µm.

讨论

多年来，下丘脑的损害变得越来越明显，尽管有严格的饮食规定，患者仍然出现了病态肥胖，BMI增加到36.5kg/m2，12岁时，静息能量消耗仅为2019年预期值的51%。患者患有全垂体功能减退伴尿崩症，但有足够的口渴调节，温度调节障碍，手、脚和脸颊的颜色发生极端变化，并且神经性疼痛需要用阿米替林治疗。睡眠模式紊乱，夜醒频繁。能量水平非常低，部分基于下丘脑损伤结合获得性脑损伤兰斯基评分，该评分稳定在80。低视力是该患者非常沉重的负担，因此转到一所为视力受损和失明儿童开设的学校，可以以良好的成绩完成适龄的高中学业。

患者左眼BCVA轻微下降至0.1 (1.0LogMAR)结合随后的第五级进展伴有新的囊性生长直至0.9cm×1.0cm×1.0 cm(图2C、D)，15岁时，治疗团队决定开始使用抗白细胞介素-6药物tocilizumab (TCZ) (20 mg/ml) 800 mg进行实验性治疗，每2周静脉注射1小时。这导致了囊肿的稳定。TCZ耐受性良好，无直接副作用，包括稳定的血细胞计数、肌酐水平、肝功能试验和甘油三酯水平。没有意外事件发生。在9个月的总治疗期后，TCZ结束。尽管进行了TCZ治疗，但对视觉功能的纵向分析显示，BCVA略微下降至1.2 LogMAR，视野额外收缩至下锥体残余(图3B)。根据世卫组织视觉障碍标准，被视为严重视觉障碍，依赖视觉辅助。

除了1-2天手臂僵硬外，患者及其父母没有出现明显的副作用。此外，去氨加压素对尿崩症的疗效在每个治疗日后的第一个24小时内似乎较低。在9个月的治疗期间，出现进一步的精力缺乏。这是一个充满精神挑战的时期，因为不确定治疗是否有效以及治疗需要多长时间。

在TCZ开始之前，ACP有四次囊性增长，每次神经外科手术后最大间隔为9个月。迄今为止，从TCZ开始，颅咽管瘤残留的囊性和实性成分一直保持稳定，几乎3年没有进一步局部治疗的要求。

可以认为TCZ治疗有效地稳定了该患者ACP的囊性部分，防止了在这个脆弱而复杂的鞍上区域进行第五次肿瘤手术；然而，视觉功能有轻度下降。需要进一步的TCZ治疗ACP的队列研究来证实本病例的经验。

结论

对ACP的系统治疗可能有助于肿瘤的缩小或稳定，以避免在进行性疾病中进一步有害的局部治疗。未来的临床研究是必要的，以确定治疗的持续时间和反应。临床试验也应该集中于确定哪些ACP的生物学亚型受益于靶向系统治疗的不同选择。

医博士编译自：de Vos-Kerkhof E, Buis DR, Lequin MH, et al. Tocilizumab for the fifth progression of cystic childhood craniopharyngioma-a case report. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14:1225734. doi:10.3389/fendo.2023.1225734.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37886643/