淋巴细胞与检查点信号的相互作用，如细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4、程序性死亡分子1 (PD-1)、淋巴细胞激活基因3和分化簇28,27调节免疫反应和自我耐受。针对这些免疫检查点蛋白的单克隆抗体广泛用于癌症治疗。在接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的患者中，高达40%的患者由于免疫系统的上调而无法对天然抗原产生自身耐受性，从而导致各种自身免疫性毒性，包括内分泌疾病。最常见的受影响的内分泌腺是甲状腺(甲状腺炎和甲状腺功能减退，少数情况下是甲状腺功能亢进)和垂体(继发性肾上腺功能不全、垂体炎和全垂体功能减退)。很少涉及肾上腺(原发性肾上腺功能不全)和胰腺β细胞(类似于1型糖尿病的自身免疫性糖尿病)。累及脂肪组织导致获得性全身性脂肪营养不良(AGL)是最近报道的一种罕见的并发症。

病例介绍

患者女性，66岁，高加索人。有20包/年的吸烟史，2周以来头痛、恶心、眩晕和步态不稳逐渐加重。进一步的评估显示肺腺癌伴有小脑和腹膜转移。90%的肿瘤细胞PD-L1阳性，下一代测序显示KRAS G13C突变。在手术切除小脑肿块并进行伽玛刀治疗后，开始接受派姆单抗、培美曲塞和卡铂的辅助联合化疗4个周期，表现出良好的结构反应，然后过渡到派姆单抗单药治疗每3周静脉注射200毫克作为维持治疗。

在开始使用派姆单抗十个月后，出现了原发性甲状腺功能减退和继发性肾上腺功能不全，并开始接受替代治疗。治疗后大约15个月，出现新发的需要胰岛素的糖尿病，但没有与1型糖尿病相关的自身抗体。患者颧弓突出，颊脂垫缺失(图1)临床上发现有肝肿大。躯干和四肢上的皮下脂肪被保留下来，正常的皮褶厚度测量证明了这一点(表1)。

图1、颊脂垫缺失伴颧弓突出

表1、在不同身体部位连续测量皮褶厚度，证明皮下脂肪逐渐减少

除了新发糖尿病，患者还出现了新的代谢异常，包括高甘油三酯血症436mg/dL(4.93 mmol/L)[参考范围:< 150 mg/dL (<1.7 mmol/L)]和肝酶升高(正常上限的3-4倍)。随后的肝活检显示严重的大泡性脂肪变性，没有任何脂肪性肝炎的证据。值得注意的是，在初始评估期间测量的血清瘦素浓度无法检测到<0.6 ng/mL (参考范围:3.3-18.3 ng/mL)。用于癌症监测的全身FDG-PET显示整个皮下组织存在轻度弥漫性FDG活动，提示为脂膜炎(图2)。然而，临床上没有提示脂膜炎的迹象。在接下来的3个月里，体重减轻了20公斤，并伴有从头至脚的全身皮下脂肪减少(图1和3)并继续具有显著的低瘦素血症。

图2、全身FDG-PET扫描显示弥漫性轻度皮下FDG活动，提示脂膜炎

图3、全身性脂肪营养不良的三个月随访

处置

患者开始接受针对新发糖尿病的胰岛素治疗，并被建议遵循严格的低脂肪饮食(每天脂肪少于10-20克)。每日30 mg吡格列酮的试验对减脂没有任何有益作用，最终在4周后由于足部水肿而停止。

后续

通过饮食和胰岛素治疗[中等胰岛素需求(0.6-0.8单位/千克/天)]达到了令人满意的代谢异常控制。血红蛋白A1c一直低于7%,血清甘油三酯在200至250 mg/dL范围内，肝转氨酶水平正常。鉴于良好的代谢控制，没有开始瘦素替代治疗，尽管全身脂肪营养不良和低瘦素血症。确实有血小板减少和脾肿大，可能是由于门静脉高压。仍然没有接受系统性的恶性肿瘤治疗，在12个月内没有疾病进展的迹象。

结论

免疫检查点抑制剂(ICIs) 目前被批准用于50多种不同类型的癌症。对免疫相关不良事件的更好理解和风险分层对于预防致命结果是必要的。由于症状是非特异性的，特别是在癌症化疗期间的分解代谢环境中，高临床怀疑指数是至关重要的。身体外观的改变、血糖控制的恶化或代谢状况的改变，包括血脂或转氨酶炎，应引起对可能的脂肪营养不良的关注。代谢异常可能先于明显的脂肪减少。低瘦素血症和皮下组织的弥漫性FDG摄取提示甚至在临床上明显的脂肪营养不良之前就存在亚临床脂膜炎和脂肪细胞功能障碍。

医博士编译自：Dhanasekaran M, Sandooja R, Higgins AS, et al. Marked Hypoleptinemia Precedes Overt Fat Loss in Immune Checkpoint Inhibitor-induced Acquired Generalized Lipodystrophy. JCEM Case Reports. 2023; 1(2):luad025. doi:10.1210/jcemcr/luad025.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37908472/