来源：医博士 | 2024-08-16
呼吸困难是人类最痛苦的经历之一。大约一半因急性呼吸衰竭（ARF）住进重症监护室（ICU）的患者报告中度至重度呼吸困难。该人群的平均呼吸困难强度在VAS评分上为40 mm，范围从零（无呼吸困难）到100 mm（可想象的最严重呼吸困难）。接受无创通气的患者报告呼吸困难是他们在ICU住院期间最糟糕的经历之一。在这类人群中，呼吸困难和焦虑之间存在很强的关联。呼吸困难与较高的插管率和较高的死亡率有关。值得注意的是，在插管患者中，呼吸困难与创伤后应激障碍的患病率增加有关。
由于所有这些原因，控制ARF患者的呼吸困难是护理的主要目标。不幸的是，尽管对引起ARF的疾病进行了最佳治疗、补充氧气和无创通气支持或纠正了代谢异常，呼吸困难仍可能持续。
众所周知，阿片类药物可以缓解呼吸困难，帮助控制ARF患者。对过量服用呼吸抑制的恐惧历来是吗啡广泛用于缓解呼吸困难的主要障碍。然而，多项荟萃分析表明，吗啡对长期持续性呼吸困难有益，对终末期肿瘤性血液病、慢性阻塞性肺病或晚期心力衰竭患者也有安全性。此外，美国胸科学会最近的指南提倡口服或注射阿片类药物治疗持续性呼吸困难。
本试验的目的是确定与安慰剂相比，在因中度至重度呼吸困难而入住重症监护室的ARF患者中，给予低剂量滴定吗啡是否会减少呼吸困难，而不增加不良事件。
在这项单中心、双盲、2期、随机、对照试验中，分配了因严重呼吸困难而入住ICU的非插管成人接受低剂量盐酸吗啡（静脉滴注后皮下注射）或安慰剂治疗，患者的严重呼吸困难由呼吸困难视觉模拟量表（呼吸困难VAS）定义，从零（无呼吸困难）到100 mm（最严重的呼吸困难）评分要求≥40 mm。所有患者均接受了标准治疗，包括病因治疗和非侵入性呼吸支持。
22名患者被随机分配，每组11名。两组在24小时内的平均呼吸困难（中位数[四分位数间距]）没有显著差异（吗啡组为40[25-43]mm，安慰剂组为40[36-49]mm，p=0.411）。在静脉滴注结束时（30[11-30]vs35[30-44]，p=0.044）和四小时后（18[10-29]vs50[30-60]，p=0.043），吗啡组的呼吸困难VAS低于安慰剂组。吗啡组插管的累积概率高于安慰剂组（p=0.046）。
在因ARF而入住重症监护室的患者中，这项2期试点随机对照试验发现，低剂量吗啡对24小时内的平均呼吸困难没有显著益处，尽管静脉注射吗啡滴定显著减少了前四小时的呼吸困难。令人担忧的是，吗啡与插管风险增加有关。
近年来，呼吸困难已成为ICU患者关注的问题。事实上，因ARF入院的患者呼吸困难频繁且严重。呼吸困难与焦虑有关，还与较高的创伤后应激障碍患病率有关。缓解呼吸困难应该是一个主要目标，比如控制疼痛。
对于治疗了ARF的病因并给予了非侵入性呼吸支持，但严重呼吸困难仍然存在的情况，在没有任何其他药理学方法的情况下，并根据其在其他临床情况下对呼吸困难的已知影响，可以考虑服用阿片类药物。
最初的研究和随后的荟萃分析表明，吗啡成功缓解了晚期癌症、心力衰竭、特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病患者的呼吸困难。在ICU中，吗啡在插管患者中成功缓解了呼吸困难，但尚未对入院时出现中度至重度呼吸困难的ICU患者进行随机试验。这就是决定进行本研究的原因。
吗啡确实短暂改善了呼吸困难，但对定义的24小时平均呼吸困难没有显示出任何显著影响。一个潜在的解释是重复给药的皮下剂量不够高。另一种解释是，在两组中，患者都接受了支气管扩张剂、碳酸氢钠耗竭、抗感染治疗和NIV通气支持、通过鼻插管高流量氧气或标准氧气治疗的呼吸困难病因和症状治疗。这些疗法在缓解呼吸困难方面具有已知的效果，尽管效果不稳定，但会导致地板效应，吗啡组的呼吸困难会更快地减少。
例如，从纳入后的第8小时开始，两组的呼吸困难VAS均小于40mm，严重呼吸困难的发生率小于50%。考虑到这一点，我们承认选择24小时平均呼吸困难作为这项研究的主要结果可能是一个错误：粗略地类比，吗啡在骨折复位前是有效的，在骨折复位后24小时就不那么有效了。关于患者的舒适度，“静脉滴注结束”和“四小时”呼吸困难结果可能比24小时平均结果更相关。
另一种假设是，呼吸困难评级之间的时间太长，可能加上吗啡剂量过低，这意味着在评级时呼吸困难已经再次增加。值得注意的是，由于吗啡在第一个小时内起作用，因此随后分配的皮下形式可能不是最合适的，这可能是由于分布体积或药代动力学效应的显著变化造成的，因此分散范围很广。
主要关注的是吗啡组插管患者的比例较高。除了阿片类药物缓解呼吸困难的有效性外，几项研究还指出了它们对呼吸系统疾病患者的安全性，这就是为什么美国胸科医师学会、加拿大胸科学会和美国胸科学会的指南提倡使用阿片类药治疗持续性呼吸困难。尽管已知阿片类药物会抑制呼吸驱动，但在没有ARF的呼吸困难患者中进行的大多数研究表明，使用阿片类物质与呼吸频率和脉冲氧饱和度的显著降低或PaCO2的增加无关。
然而本研究的观察并未发现这一结果。尽管吗啡与意识水平的显著降低无关（通过格拉斯哥昏迷评分评估），但实际观察到吗啡组的插管发生率高于安慰剂组，并注意到吗啡组中有两名插管的患者是在滴注期插管的。这意味着吗啡可能不在24小时内有用，但在ARF的初始阶段有用：找到可以缓解呼吸困难而不恶化ARF和促进插管的阿片类药物可能并不可行。
值得注意的是，吗啡组的患者更有可能患有慢性呼吸道疾病，基线呼吸频率也更高，这可能表明他们更严重，因此可以解释为什么吗啡组的插管率更高。
本研究提出了非药物干预的潜在方法，例如针对大脑而非呼吸系统的感觉干预。这些干预措施的原则是调节呼吸困难的情绪和情感成分。最近对呼吸困难的机械通气患者的数据显示，接触舒缓的音乐和风扇输送的面部空气流量可显著减少呼吸困难，这些干预措施没有毒性。
医博士编译自:Deleris R, Bureau C, Lebbah S, et al. Low dose of morphine to relieve dyspnea in acute respiratory failure: the OpiDys double-blind randomized controlled trial. Respiratory Research. 2024; 25(1):280. doi:10.1186/s12931-024-02867-2.
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