来源：医博士 | 2025-01-14
皮质醇的常规实验室测定是指血清总皮质醇水平，包括约80%的皮质醇结合球蛋白（CBG）结合形式、10%的白蛋白结合形式和10%的游离和未结合形式。早晨或随机的血清总皮质醇水平升高（皮质醇增多症）通常是由压力、急性疾病、垂体或肾上腺肿瘤和药物引起的，很少是由家族性异常白蛋白血症和全身性糖皮质激素抵抗引起的。
长期以来，口服避孕药是通过上调CBG水平引起皮质醇增多症的最常用药物。口服避孕药对总皮质醇和CBG的影响取决于雌激素活性。具有低至中等雌激素活性的现代口服避孕药只会导致总皮质醇和CBG水平的适度增加。
本病例报告描述了一名因口服避孕药和内源性CBG水平轻度增加而患有皮质醇增多症的女性。该患者的病例相对罕见，因为对低雌激素剂量口服避孕药的CBG反应似乎被夸大了。
病例介绍
一名50岁女性因皮质醇增多症被转诊到内分泌。白细胞计数轻度增加（11600/μL；正常范围4000-10000/μL）约5年。在白细胞增多症的检查中，发现早晨皮质醇水平急剧升高：（1）就诊前4个月为61 mcg/dL，（2）就诊前3个月为55 mcg/dL（正常范围，8-25 mcg/dL）。服用1mg地塞米松后，早晨皮质醇水平为10mcg/dL。极高的皮质醇水平引起了焦虑。
患者否认向心性肥胖、满月脸、虚弱、近端肌病、心理变化、易擦伤、多毛、月经少或闭经、痤疮、油性皮肤、腹部条纹、脚踝水肿、背痛、椎体塌陷、骨折、多饮或多尿。患有轻度高血压多年。空腹血糖和血红蛋白A1c水平一直正常。24小时尿游离皮质醇水平正常，经肌酐校正后仅略有升高；午夜唾液皮质醇水平升高一次；然而，由于牙龈疾病，唾液样本在其他3种情况下被血液污染。没有垂体或肾上腺疾病的家族史。药物包括每日120毫克地尔硫卓和诺孕酯炔雌醇避孕药（0.18/0.215/0.25mg-35 mcg）。体格检查显示，这是一位身材匀称、偏瘦的女性，除血压为141/80mm Hg外，其他生命体征正常。体重指数为19.7kg/m2。脸型和肤色正常，体型匀称。
库欣综合征的怀疑诊断被排除。家族性白蛋白异常、全身性糖皮质激素抵抗和口服避孕药的使用被认为是皮质醇增多症的潜在原因。促甲状腺激素、总T4、游离T4、总T3和游离T3水平正常，排除了家族性异常白蛋白血症。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、醛固酮和肾素水平也正常，与糖皮质激素抵抗不符。生物利用度和游离睾酮水平较低，性激素结合球蛋白水平升高，与口服避孕药的使用一致。停用口服避孕药2个月前后，对总皮质醇、游离皮质醇和CBG进行了测试。患者在停用口服避孕药1个月后，皮质醇总水平从50降至28 mcg/dL，2个月后降至26 mcg/dL。服用口服避孕药期间，游离皮质醇水平升高（1.58 mcg/dL；正常范围为0.07-0.93 mcg/dL），但在停用口服避孕药2个月后甚至更高（1.72 mcg/dL。服用口服避孕药时，CBG水平显著升高（6.4 mg/dL；正常范围为1.7-3.1 mg/dL），但在停用口服避孕药2个月后，CBG显著降低（3.8 mg/dL，尽管仍高于正常水平）。停用口服避孕药后，皮质醇水平显著下降，患者被告知高CBG水平没有已知的危害，并可以选择继续口服避孕药。但由于年龄原因，患者拒绝继续使用。
讨论
健康偏瘦女性的高皮质醇血症最常见原因是口服避孕药。然而最初认为该患者的高皮质醇血症不太可能由口服避孕药引起，因为在现代使用低至中等雌激素活性的口服避孕药时，高皮质醇血症通常是轻微的。家族性异常白蛋白血症是一种由白蛋白突变引起的常染色体显性遗传疾病，白蛋白突变会增加白蛋白与T4或T3的结合亲和力。患者临床上甲状腺功能正常，促甲状腺激素和游离T4或T3水平正常，但总T4或T3含量增加。
最近，发现R218P突变白蛋白患者也表现出高皮质醇血症，因为相同的突变也会增加白蛋白与皮质醇的结合亲和力。家族性白蛋白异常患者的高皮质醇血症程度可能与该患者一样。然而，甲状腺功能检查显示，总T4和总T3水平正常，因此排除了家族性异常白蛋白血症。
皮质醇增多另一个原因是全身性糖皮质激素抵抗。在这种综合征中，糖皮质激素受体基因（NR3C1）的失活突变导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激。全身性糖皮质激素抵抗的患者表现出促肾上腺皮质激素水平正常或中度升高、极度皮质醇增多和24小时无尿皮质醇水平极度升高。促肾上腺皮质激素也会增加盐皮质激素和肾上腺雄激素的水平。在该患者中，24小时尿游离皮质醇水平正常，或经肌酐校正后仅略有升高，醛固酮和肾上腺雄激素水平正常，排除了全身性糖皮质激素抵抗。
在排除了家族性白蛋白异常和全身性糖皮质激素抵抗是该患者高皮质醇血症的原因后，口服避孕药成为最可能的怀疑。尽管众所周知，雌激素会以剂量依赖的方式增加CBG水平，但这种现象的确切机制尚不清楚，可能是通过雌激素刺激的编码CBG基因（SERPINA6）转录上调。停止口服避孕药6周后，雌激素对CBG和皮质醇的影响是完全可逆的。患者服用口服避孕药2个月后，CBG和肾上腺皮质激素水平下降了约50%，表明该患者的高皮质醇血症主要是由于口服避孕药引起的。
患者游离皮质醇水平的升高不能轻易用口服避孕药的效果来解释，因为服用低至中度雌激素活性口服避孕药的患者通常游离皮质醇水平正常，在停用口服避孕药后，游离皮质醇水平甚至略高，该患者体内游离皮质醇水平的升高可能是假阳性。
医博士编译自:Yu R. Exaggerated Increases in the Serum Cortisol Level in a Woman Following Oral Contraceptive Treatment. AACE Clinical Case Reports. 2024; 10(5):206-209. doi:10.1016/j.aace.2024.07.005.
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