神经内分泌肿瘤（NET）是由神经内分泌细胞引起的恶性肿瘤，广泛分布于各种组织和器官。NET最常见于胃肠道，约占病例的68-74%。呼吸道是第二常见的部位，约占25%。相比之下，胸腺NET非常罕见，仅占2%。根据其组织学特征和恶性程度，胸腺NET分为四种主要亚型：典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。

胸腺非典型类癌是其中一种恶性程度较高的类型，年发病率约为百万分之0.18，全球文献报道过的病例仅100多例，突显了其罕见性。

胸腺不典型类癌临床表现通常是非特异性的，约50%患者在诊断时无明显症状，当症状出现时可能是非特异性的，如咳嗽、胸部不适或呼吸困难。肿瘤的深前纵隔位置可能进一步导致诊断延迟，早期阶段可能保持临床沉默和放射学隐匿。尽管表现缓慢，20-30%的胸腺不典型类癌有局部复发或远处转移。报告的5年总生存率在56%-77%之间，具体取决于诊断阶段和手术切除的完整。鉴于这些困难，早期识别和诊断胸腺不典型类癌对于改善患者预后至关重要。

本报告讲述了一位64岁男性患者的病例。因喉咙不适和咳嗽就诊，在一次为排查肺部问题而进行的胸部CT扫描中，医生偶然发现了他的前纵隔（胸腔中部）有一个可疑的肿块。这个肿块后来被手术切除，并最终通过病理学检查确诊为胸腺非典型类癌。这个病例凸显了在评估纵隔肿块时，考虑到这种罕见诊断的重要性，以及全面的影像学和病理学评估对于发现早期疾病、改善预后的关键价值。

病例详情：从轻微症状到明确诊断

患者是一位64岁的已婚男教师，因6天的下咽持续瘙痒感，伴有阵发性夜间咳嗽就诊。起初，有少量咳痰呈粘液状，后来变绿并逐渐恶化。否认发热、呼吸困难、胸痛或全身症状。既往史包括血脂异常，通过依折麦布和辛伐他汀的联合治疗得到了很好的控制。六年前接受了鼻整形术和胃底折叠术。没有已知的过敏、吸烟史、糖尿病或甲状腺功能障碍。

体检时，患者身体状况良好，体重74.5公斤，身高1.63米，没有发绀的迹象。口咽检查显示扁桃体稍大，咽后轻度充血。无颈静脉扩张或颈部淋巴结病。双侧肺部听诊清晰，通气正常。心血管检查显示心律正常无杂音。腹部柔软、无胀气及压痛，有轻微的上腹部不适，但没有胃食管反流或腹膜刺激征。

胸部计算机断层扫描显示肺野扩张良好，无实变迹象（图1A）。然而，在右前上纵隔观察到一个明确界定的包膜结节性阴影（图1B）。值得注意的是，肿瘤非常靠近邻近的血管结构，但没有证据表明有侵袭。

图1    患者的断层扫描。（A）胸部计算机断层扫描显示右前上纵隔内有一个明确的包膜肿块（箭头）。（B）三维重建显示病变（箭头）非常靠近邻近的血管结构，没有侵入的证据

实验室检测显示癌胚抗原（CEA）为0.95ng/mL，CYFRA 21.1为1.36 ng/mL。鉴于放射学结果，患者接受了右后外侧胸廓切开术。术中，发现一个没有明显粘连的孤立纵隔肿块并完全切除。

切除标本是一个形状不规则、中等硬度的肿块，外表面光滑、灰黄色，6×5×3.5 cm，重58 g。切片显示，切面呈多囊结构，有白色至棕色纤维隔膜、内表面呈细粒状，内容物出血。外周包膜看起来非常完整（图2）。

图2：切除肿物的宏观外观。肿块呈多囊状，有白色至棕色的纤维隔膜，内表面呈细粒状，内容物出血。外囊看起来完好无损

显微镜检查显示神经内分泌起源的上皮肿瘤。肿物由表现出类器官和小梁生长模式的细胞结节组成，浸润纤维结缔组织基质，勾勒出出血腔（图3A）。还发现了粉刺型坏死灶和不规则带状坏死灶。肿瘤巢周围有薄的胶原带，并显示出明显的凋亡活性，呈现出典型的“星空”外观（图3B）。肿瘤细胞具有圆形至椭圆形的核，染色质精细分散，核轮廓光滑（图3C）。细胞质稀少，嗜酸性。以每平方毫米15个有丝分裂的速率观察到有丝分裂。重要的是，没有证据表明肿瘤侵犯了周围的纤维脂肪组织，并且肿瘤没有任何手术边缘。免疫组织化学分析显示上皮标志物AE1/AE3（图3D）和神经内分泌标志物共表达，包括突触素（图3E）、嗜铬粒蛋白A（图3F）、INSM1和CD56（图3G）。Ki-67免疫染色显示增殖指数为15%（图3H）。
 

图3：肿瘤的显微图像。切除肿瘤的显微镜检查显示，细胞结节以类器官和小梁生长模式排列（（A），H&E，10×），粉刺型坏死区域（（B），H&E，15×），并浸润纤维结缔组织基质，勾勒出出血腔（（C），H&E，20×）。免疫组织化学染色（20×）显示上皮标志物AE1/AE3（D）和神经内分泌标志物共表达，包括突触素（E）、嗜铬粒蛋白A（F）和CD56（G）。（H）Ki-67免疫染色显示肿瘤的增殖活性。在苏木精和伊红（H&E）染色中，苏木精将细胞核等酸性结构染色为蓝色至紫色，而伊红将细胞质、细胞外基质和结缔组织等基本成分染色为各种深浅的粉红色至红色

这些发现支持了胸腺不典型类癌的诊断。根据世界卫生组织（世界卫生组织）NET分类标准，考虑有丝分裂计数和Ki-67增殖指数，将患者的肿瘤分类为2级。此外，由于肿瘤局限于胸腺并被包裹在一个完整的囊中，因此患者被分为I期。

手术一周后，患者临床稳定，一般情况良好。手术部位偶尔有轻微疼痛，没有咳嗽、呼吸困难或发热。随访胸部影像学显示，肺野扩张良好，没有肺实变、胸腔积液或残留肿瘤病变的证据。主动脉没有夹层或动脉瘤的迹象。心脏轮廓在正常范围内，没有心脏肥大的迹象。患者目前正在接受辅助化疗，并接受了常规方案的放射治疗。

讨论

胸腺不典型类癌是胸腺NET的一种罕见亚型。很大一部分患者没有症状或有非特异性症状。最常见的症状包括咳嗽、胸痛和呼吸急促，这些症状通常与前纵隔占位有关。尽管缺乏精确的流行病学数据，胸腺不典型类癌在男性中的发病率高于女性，平均诊断年龄通常在40至60岁之间。

由于病例的罕见性，引发胸腺不典型类癌的确切因素仍然未知，目前的证据表明，这种疾病是多因素的，涉及遗传、环境和综合征的影响。最常见的突变是影响menin基因（MEN1）的突变，类似于典型的胸腺类癌。MEN1编码一个转录调节因子，它是MLL/SET1组蛋白甲基转移酶（HMT）复合物的关键组成部分。该复合物特异性催化组蛋白H3（H3K4）上赖氨酸4的甲基化，这是调节基因表达的关键修饰。

胸腺不典型类癌中MEN1基因突变的存在与MEN1综合征、建立了明确的关联。同样，胸腺的不典型类癌保留了产生激素的能力，这可能导致副肿瘤性神经内分泌综合征的出现。其中最常见的是库欣综合征，由异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌引起。

胸腺肿瘤的不典型类癌通常预后较差，因此早期检测对于有效治疗至关重要。然而，由于缺乏特定的临床症状，及时诊断往往具有挑战性。因此，这些肿瘤在进展到III期之前通常不会被发现。

增强计算机断层扫描是一个诊断工具。特征性表现可能包括位于纵隔的大、不规则或分叶状肿块，通常邻近主要血管或累及心包。在非对比扫描中，肿瘤可能显示均匀或不均匀的密度，而对比增强图像通常显示轻度至中度的不均匀增强。可能支持诊断的其他特征包括肿块内存在未成熟血管和液化或坏死区域。

胸腺不典型类癌的诊断主要取决于病理检查。从宏观上看，早期肿瘤通常看起来光滑且边界清晰，而晚期肿瘤往往形状不规则，可能出现钙化。显微镜下，典型的胸腺类癌分化良好，显示出小的坏死和低有丝分裂率。相比之下，不典型类癌的特征是有丝分裂活性增加，并可能出现局灶性坏死。免疫组织化学在确认诊断和将其与其他原发性纵隔肿块区分开来方面起着关键作用。鉴别诊断包括淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、甲状旁腺腺瘤或癌、心包囊肿、胸腺瘤和其他原发部位的转移性病变。

结论与启示

本病例提醒临床医生，在面对前纵隔肿块时，即使患者症状轻微，也需要在鉴别诊断中考虑到胸腺非典型类癌这种罕见可能性。通过影像学、外科和病理学的紧密协作，可以实现早期诊断，从而为患者提供最佳的治疗机会，显著改善这种侵袭性肿瘤的预后。

医博士编译自:Mier-Briseño A, Benavides-Huerto MA, Padilla-Ponce I, et al. Atypical Carcinoid of the Thymus: Early Diagnosis in a Case Report. Medical Sciences (Basel). 2025; 13(3):96. doi: 10.3390/medsci13030096.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40843719/