创伤性脑损伤（TBI）是全球重大健康问题，给个人、医疗系统和社会带来沉重负担。1990-2016年，TBI发病率增长了47%。2018 年一项全球调查估计，每年约有6900万人受TBI影响。尽管过去几十年死亡率稳步下降，但残疾率仍居高不下，每年有超过800万人遭受严重残疾。

幸存者中，认知功能障碍是主要后遗症之一。约15%-25%的轻度TBI患者会出现长期认知损伤，表现为注意力、记忆力和执行功能缺陷。近期一项大规模队列研究发现，重度TBI患者的认知损伤更为常见，且个体间异质性显著。荟萃分析和系统评价进一步证实，即使是轻度TBI后，长期认知损伤也很常见，尤其是在脑部影像学检查阳性的患者中。此外，TBI还与阿尔茨海默病及其他类型痴呆的终身发病风险增加相关。

TBI后认知损伤的潜在机制包括相关脑区的结构损伤以及神经递质及其受体的异常。TBI通常会导致局灶性挫伤和弥漫性轴索损伤（DAI）。DAI是认知损伤的主要病理基础之一，其特征为轴索断裂、轴浆运输受损和脱髓鞘。这些病理变化会破坏皮质-皮质下网络连接，尤其影响额叶、海马体、丘脑和胼胝体等关键区域。神经影像学研究显示，TBI患者的默认模式网络和额顶叶网络连接显著减弱，这与注意力和工作记忆缺陷密切相关。此外，TBI后常观察到多个神经递质系统功能障碍，包括胆碱能、谷氨酸能、多巴胺能和γ-氨基丁酸能通路。其中，胆碱能通路受损（尤其是海马体和前额叶皮质的胆碱能神经元）与注意力、学习和记忆障碍密切相关。实验研究表明，乙酰胆碱释放减少与突触可塑性受损直接相关。此外，慢性炎症反应和线粒体功能障碍会进一步损害突触可塑性和神经发生。这些多因素的相互作用最终导致TBI后认知功能障碍。

目前用于改善TBI后认知功能的治疗药物包括依达拉奉右莰醇、奥拉西坦、吡拉西坦和复方脑肽节苷脂注射液等。然而，这些早期药物干预的疗效缺乏高质量证据支持，如随机对照试验（RCTs）、荟萃分析和临床实践指南的佐证。

益智药物奥拉西坦通过多种机制促进受损脑组织的重组和功能恢复，从而改善认知功能。小鼠研究显示，奥拉西坦可激活大脑皮质和海马体的胆碱能神经纤维，增加乙酰胆碱释放，进而促进突触可塑性。此外，奥拉西坦还可通过清除自由基、减轻氧化应激、激活三磷酸腺苷合成改善脑能量代谢，从而减少神经元损伤。近期证据表明，奥拉西坦可能在TBI早期减轻神经炎症，缓解神经元损伤，并改善动物模型的学习、记忆和空间认知能力。动物和临床研究表明，与消旋奥拉西坦相比，左奥拉西坦清除率更低、半衰期更长，且能减轻神经炎症、增加脑血流量。然而，目前现有研究结果多来自针对其他疾病（如阿尔茨海默病、血管性痴呆）引起的认知损伤的小样本研究，缺乏足够科学证据支持奥拉西坦及其活性成分左奥拉西坦用于改善 TBI 后认知功能。近期完成的一项RCT，旨在探讨左奥拉西坦的疗效与安全性，并评估轻中度TBI患者治疗90天后，左奥拉西坦是否比奥拉西坦具有更优的认知结局。

该试验于2019年至2024年在中国51家医院开展，招募了18-75岁、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分10-15分的轻中度TBI患者，共纳入590例患者，其中男性421例，平均年龄50.9岁。患者按2:2:1比例随机分配至左奥拉西坦组（4克/天）、奥拉西坦组（6克/天）或安慰剂组，均接受14天静脉输注治疗。

研究的主要结局指标为治疗基线至治疗后90天的洛文斯顿作业治疗认知评估（LOTCA）评分变化，该量表为TBI患者专用认知量表，涵盖定向、视觉感知等7个维度，评分越高表明认知功能越好；次要结局指标包括其他认知评估（简易精神状态检查 MMSE、蒙特利尔认知评估MoCA）、神经功能（格拉斯哥结局量表-扩展 GOS-E）、日常生活活动能力（ADL）的变化及不良事件（AEs）。随机化按TBI严重程度（GCS评分10-12分 vs 13-15分）和教育程度分层，通过中央网络响应系统实现分配隐藏，患者、研究者和结局评估者均对治疗分配设盲，结局评估由不参与干预实施、且经标准化培训的职业治疗师独立完成。

试验结果显示，90天评估前共有146例患者退出，其中左奥拉西坦组49例、奥拉西坦组62 例、安慰剂组35例，最终444例患者纳入符合方案集分析。意向性治疗（ITT）人群的人口统计学和基线特征在三组间无显著差异，多变量分析表明失访极可能为随机发生，不受治疗分配影响。

三组治疗90天后的 LOTCA 评分均显著高于基线，左奥拉西坦组LOTCA评分较基线的最小二乘（LS）均值变化为 20.45（95% 置信区间 [CI]：17.23-23.66），奥拉西坦组为15.90（95% CI：12.71-19.10），安慰剂组为11.47（95% CI：7.75-15.20），三组间差异均有统计学意义（P<0.05）。左奥拉西坦组的LS均值变化显著高于安慰剂组（差异 8.97，95% CI：5.69-12.26；P<0.001；科恩系数 d=0.48，95% CI：0.26-0.69）和奥拉西坦组（差异 4.54，95% CI：1.85-7.23）。在 LOTCA 各单项评分中，左奥拉西坦组在视觉感知、空间感知、运动性失用症、视觉运动组织、思维运作、注意力与集中度等维度的改善显著大于对照组（均 P<0.05），符合方案集分析结果与ITT人群基本一致。

次要结局方面，左奥拉西坦组与奥拉西坦组的所有次要结局均无显著差异。但与安慰剂组相比，左奥拉西坦组治疗14天的LOTCA评分增加更为显著（均值差异 6.31，95% CI：3.35-9.28；P<0.001），治疗90天的MoCA评分增加也显著高于安慰剂组（均值差异 1.11，95% CI：0.08-2.14）。而两组在14天和90天的MMSE评分变化、14天的MoCA评分变化、14天的GCS评分变化、14天和90天的GOS-E评分为7-8分的患者比例，以及多个时间点（14天、30天、60天、90天）的ADL评分均无显著差异。对MMSE、MoCA和GCS各单项评分的分析也未发现左奥拉西坦组与安慰剂组间存在显著差异，敏感性分析结果与主要分析一致。

亚组分析显示，左奥拉西坦治疗效果与性别（交互作用 P=0.038）和TBI严重程度（交互作用 P=0.031）存在显著交互作用。左奥拉西坦组与安慰剂组相比，男性患者治疗90天的 LOTCA评分变化显著（均值差异 [MD] 11.09，95% CI：7.17-15.00；P<0.0001），而女性患者无显著差异（MD3.63，95% CI：-2.33-9.59；P=0.2305）；中度TBI患者对左奥拉西坦的反应似乎优于轻度TBI患者（中度：MD22.18，95% CI：1.12-42.23；P=0.0397；轻度：MD8.07，95% CI：4.82-11.32；P<0.0001）。未观察到左奥拉西坦治疗效果与年龄或教育程度的交互作用（均交互作用 P>0.05）。额外探索性亚组分析显示，在交通意外受伤、原发性损伤以及受伤至首次用药间隔任意时间段的亚组中，左奥拉西坦组治疗90天的LOTCA评分较基线变化均大于安慰剂组（均 P<0.05）。

安全性方面，左奥拉西坦组、奥拉西坦组和安慰剂组的任何级别不良事件发生率分别为 65.96%（155/235）、66.53%（157/236）和 67.23%（80/119），三组间无显著差异（P=0.980）。严重不良事件发生率分别为 5.53%（13/235）、7.63%（18/236）和 12.60%（15/119），组间差异无统计学意义（P=0.100）。但奥拉西坦组的总体治疗相关不良事件发生率更高（左奥拉西坦组22例 [9.4%] vs 奥拉西坦组41例 [17.4%] vs 安慰剂组11例 [9.2%]；P=0.049），在胃肠道疾病、皮肤及皮下组织疾病等具体不良事件类型上，奥拉西坦组发生率也相对较高。三组均未出现治疗相关的严重不良事件，因不良事件导致的剂量调整情况均为0，左奥拉西坦组因不良事件导致永久停药的比例（0.43%）显著低于奥拉西坦组（3.81%）和安慰剂组（5.88%）（P=0.004）。

本试验的讨论部分指出，该研究证实与奥拉西坦组和安慰剂组相比，左奥拉西坦组治疗90 天的LOTCA评分显著改善，且三组的总体不良事件发生率无显著差异，但左奥拉西坦组的治疗相关不良事件发生率显著低于奥拉西坦组。目前缺乏特异性且有效的早期干预措施来改善 TBI后的认知功能并支持职业康复，这在轻中度TBI患者中尤为明显，此类患者可能遭受长期认知损伤、情绪不稳定以及感觉和运动障碍，给个人和家庭带来巨大痛苦。

动物研究显示奥拉西坦可通过减轻血脑屏障（BBB）损伤、增加脑血流量，改善脑震荡大鼠的记忆力，而左奥拉西坦作为奥拉西坦的主要活性对映体，在中国健康志愿者中表现出良好的耐受性，药代动力学特征优异，不良反应相对较少。

奥拉西坦于2003年在中国获批用于治疗血管性痴呆，此后多项安慰剂对照试验发现其可缓解原发性退行性痴呆和多发梗死性痴呆患者的身心症状，改善认知损伤，还被用于阿尔茨海默型痴呆的治疗，其认知改善作用的机制可能包括激活中枢胆碱能神经元、增加乙酰胆碱合成或释放以及提高胆碱能受体敏感性，同时可能有助于减轻缺血性脑卒中引起的血脑屏障破坏，并在缺氧缺血性脑损伤后诱导神经保护性小胶质细胞表型。

迄今为止，已有大量干预研究旨在通过靶向线粒体功能、炎症、氧化应激和脑代谢物代谢，探讨奥拉西坦改善 TBI 动物模型认知功能的作用，这些研究加深了对奥拉西坦在TBI病理生理中作用的理解，并为临床转化研究提供了支持。但针对TBI后认知功能的临床试验仍然稀缺，且在样本量和检验效能计算等方面存在不足，影响了这些试验的严谨性、合理性和完整性。本研究通过纳入随机化、盲法和对照等关键临床试验要素，预先定义结局指标和统计分析计划，并由第三方独立进行统计分析，克服了以往试验的部分缺陷，提高了实验结果的标准化程度和可信度。

同时，研究也存在一些局限性。首先，相当比例的患者因多种原因退出研究，这可能导致结论存在不确定性，尽管补充分析表明失访与治疗分配无关且呈随机分布，符合方案集人群的敏感性分析也证实了结论的稳定性，但仍需谨慎看待。其次，主要结局在受伤后3个月进行评估，这可能低估了良好恢复率，因为部分缺陷可能在该时期后持续存在或显现，尤其是在使用 GOS-E 等整体功能评估工具时，且由于随访期有限，无法评估短期认知改善（3 个月）与痴呆等长期结局的关联，未来需要开展研究探讨奥拉西坦及其活性成分（左奥拉西坦）对 TBI 后包括痴呆在内的长期认知结局的影响。第三，本研究未正式评估盲法的有效性，也未专门评估、排除或控制在认知测试中症状夸大或努力程度不足的患者，尽管此类潜在偏倚预计将因随机分配和盲态评估而降至最低，但仍可能对结果产生一定影响。第四，研究未测量情绪、睡眠和头痛等领域的结局，而这些是轻度 TBI 后常见的损伤领域。第五，短期内（基线、14天、90天）多次进行认知测试可能产生练习效应，尽管这种效应在各组间应是均匀的，对结果的影响可忽略不计，但仍需在解读结果时予以考虑。此外，本研究仅纳入轻中度 TBI 患者，且超过90%的患者为轻度TBI，这可能导致大多数次要疗效结局无组间差异，同时轻度TBI患者比例较高可能导致MMSE和MoCA评分出现天花板效应，大幅限制了这些工具检测进一步改善或组间差异的敏感性，且MoCA和MMSE并非专门为脑损伤患者设计，在检测轻度TBI患者的细微认知变化时可能敏感性较低。

综上，在轻中度TBI患者中，左奥拉西坦和奥拉西坦均能改善治疗90天的LOTCA评分所评估的认知功能，且无明显安全性问题，左奥拉西坦的疗效似乎优于奥拉西坦。该研究为TBI 后认知功能障碍的临床管理提供了重要证据，但由于存在失访等局限性，应谨慎解读研究结果。未来需在真实临床环境中开展进一步研究，以证实左奥拉西坦和奥拉西坦的疗效对比，同时延长随访周期，探索其对长期认知结局的影响，为TBI患者的认知功能恢复提供更有力的治疗证据支持。

医博士编译自:Liu T, Wang J, Zhao Z, et al. Efficacy and safety of L-oxiracetam on cognitive function in patients with traumatic brain injury: a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025; 10(1):401. doi:10.1038/s41392-025-02492-5.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41381424/