脓毒症是由宿主对感染的反应失调引发的危及生命的全身性疾病，是导致重症监护病房患者死亡的主要原因，给全球医疗健康带来沉重负担。最新流行病学数据显示，全球每年脓毒症发病例数约为4890万，相关死亡病例达1100万。脓毒症肝损伤是脓毒症进展过程中常见且严重的并发症，据报道约34%~46%的脓毒症患者会合并肝损伤，显著加重患者不良临床结局。脓毒症肝损伤的发病机制复杂，涉及免疫激活失衡、氧化应激介导的细胞损伤、线粒体功能障碍及细胞凋亡通路紊乱等多个环节。胆汁淤积是脓毒症肝损伤最常见的临床表现，以总胆红素水平显著升高为特征。临床证据表明，合并肝损伤的脓毒症患者死亡风险较无肝损伤者升高1.6-2.1倍；多中心队列研究显示，此类患者病死率可达54%~68%。尽管脓毒症治疗策略不断发展，包括早期抗菌治疗与血流动力学优化等，但特异性强、疗效确切的保肝药物仍十分缺乏。

中医药在感染性疾病治疗中具有多靶点调控宿主免疫与炎症反应的整体优势。例如，中药复方清瘟饮在脂多糖（LPS）诱导的脓毒症肝损伤小鼠模型中表现出治疗效果，其作用机制为同时抑制促炎细胞因子（如白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子-α）的表达，并激活核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的抗氧化通路。值得注意的是，脓毒症肝损伤在中医范畴属于 “疫病”，其核心病机为“热、毒、瘀、虚”。本研究团队长期致力于脓毒症的临床与机制研究，创新性提出少阳阳明合病是脓毒症的核心病机，这与脓毒症肝损伤 “热毒蕴结肝胆（少阳），兼夹胃肠（阳明）实热瘀滞” 的中医病机相契合。因此，通腑疏肝、清热解毒是脓毒症肝损伤的核心治则。中药复方在体内的代谢过程是其发挥治疗作用的关键环节，血清代谢组学技术可动态追踪中药活性成分在体内的分布与代谢变化，为阐明中药复方多成分协同调控机体代谢稳态的分子机制提供关键证据。

大柴胡汤源自《伤寒杂病论》，是基于“少阳阳明合病”理论创制的经典方剂，具有和解少阳、内泻热结、恢复胃肠动力的功效。该方剂由柴胡、黄芩、大黄、枳实、白芍、半夏、生姜、大枣组成，配伍比例为 5:3:2:3:3:3:5:4，诸药合用共奏通腑泻热、疏肝解毒之效。本团队前期研究证实，大柴胡汤在体内外实验中均能抑制炎症级联反应、减轻氧化应激损伤、增强肠屏障功能，并对脓毒症引发的肺、肠、肝、肾等多器官损伤具有保护作用。此外，大量研究表明大柴胡汤在炎症性疾病及肝胆疾病治疗中疗效显著，包括非酒精性脂肪肝、胆囊炎及胰腺炎，其作用机制与调控炎症细胞浸润、脂质代谢稳态等病理生理过程相关。相比之下，部分脓毒症保肝药物的作用机制则更具靶向性，例如N-乙酰半胱氨酸主要通过补充谷胱甘肽发挥抗氧化作用，抑制细胞因子风暴；熊去氧胆酸则通过替代毒性胆汁酸，减轻胆汁淤积并稳定肝细胞膜。然而，目前关于中医药治疗脓毒症肝损伤的临床研究仍较为匮乏，尤其是高质量的随机对照试验。

基于此，本研究通过前瞻性、单中心、单盲、随机、安慰剂对照临床试验，明确大柴胡汤作为辅助治疗方案在脓毒症肝损伤患者中的疗效与安全性。同时，采用非靶向代谢组学技术，探究大柴胡汤干预后脓毒症肝损伤患者的代谢谱变化，筛选差异代谢物及相关代谢通路。

本研究纳入符合脓毒症诊断标准且合并肝损伤（满足ALT>2倍正常上限、TBil≥34.2μmol/L、INR>1.5中任意2项）的患者，排除肝脏基础疾病、中草药过敏、无法肠内营养等情况者。通过PASS软件估算样本量，考虑20%脱落率后，最终计划每组纳入42例患者，采用SPSS生成随机化方案，按1:1比例将患者分为干预组与安慰剂组，对研究对象、结局评估者等实施严格盲法。

两组患者均接受基于《2021年拯救脓毒症运动指南》的标准治疗，包括早期抗菌治疗、液体复苏、器官功能支持等。干预组在此基础上连续5天给予大柴胡汤干预，方剂由柴胡、黄芩等8味中药按固定比例组成，经标准化煎煮浓缩为200mL，每日早晚各口服100mL；安慰剂组给予10%浓度大柴胡汤，添加焦糖色素保证外观口感一致。研究主要终点为肝功能指标（ALT、AST、TBil）、疾病严重程度评分（SOFA、APACHE Ⅱ）及28天全因死亡率；次要终点涵盖感染指标、凝血功能、胃肠功能等；同时收集干预组6例患者治疗前后血清样本，采用LC-MS/MS技术进行代谢组学分析，并对不良事件进行全程监测。

研究共筛选120例患者，经纳入排除标准筛选后84例入组，最终70例完成研究（每组35例）。基线资料分析显示，两组患者在性别、年龄、基础疾病、感染部位、病原菌分布及器官支持治疗等方面无显著差异，保证了研究的可比性。临床疗效结果表明，大柴胡汤干预在改善SLI患者肝功能方面效果突出：与安慰剂组相比，干预组治疗后TBil水平显著降低，降幅中位数达-22.50μmol/L，且组间差异具有统计学意义；虽两组ALT、AST水平均较基线下降，但组间差异不显著。在疾病严重程度改善上，干预组SOFA评分与APACHE Ⅱ评分降幅均超过最小临床重要差异阈值，其中APACHE Ⅱ评分治疗后显著低于安慰剂组，SOFA评分变化值亦优于安慰剂组，提示大柴胡汤可有效减轻患者病情严重程度。

次要终点分析显示，大柴胡汤可显著降低感染指标中PCT水平，治疗后干预组PCT为1.08（0.28, 2.73）ng/mL，显著低于安慰剂组的1.50（0.85, 6.01）ng/mL；同时可改善凝血功能，干预组治疗后INR、PT、APTT均显著下降，且降幅大于安慰剂组；在胃肠功能方面，干预组肠鸣音改善幅度更显著；代谢与呼吸功能指标中，干预组氧合指数治疗后显著升高，变化值为29.71±74.76，显著优于安慰剂组的-15.16±108.51。安全性方面，研究期间共6例患者死亡，均与研究药物无关；干预组不良事件发生率为11.43%，主要为轻度胃肠道症状及皮疹，无严重不良事件发生，证实大柴胡汤具有良好的安全性。

代谢组学分析进一步揭示了大柴胡汤的作用机制。PCA结果显示患者整体代谢背景稳定，PLS-DA模型可有效区分治疗前后样本，共筛选出92个显著差异代谢物，包括汉黄芩素、汉黄芩苷等黄酮类化合物，胆酸、甘氨胆酸等胆汁酸类，以及多种氨基酸衍生物。通路富集分析显示，差异代谢物主要富集于丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢、胆汁酸代谢等7条通路，其中胆汁酸代谢通路呈现显著富集趋势。结合前期基础研究可知，大柴胡汤中的黄芩苷、大黄素、芍药苷等核心成分可通过调控胆汁酸代谢相关信号通路、抗炎通路及肠-肝轴发挥作用，提示胆汁酸代谢可能是大柴胡汤改善SLI的核心作用靶点。

本研究的开展填补了中医药治疗SLI高质量临床证据的空白，证实大柴胡汤作为辅助治疗方案，可显著改善SLI患者的肝功能（尤其胆汁淤积）、疾病严重程度及呼吸功能，降低感染标志物水平，且安全性良好。尽管研究存在单中心、样本量有限等局限性，但仍为SLI的临床治疗提供了新的思路与循证依据。未来需开展多中心、大样本双盲试验进一步验证其疗效，同时结合靶向代谢组学等技术深入阐明作用机制，推动中医药在脓毒症并发症治疗中的规范化应用。

医博士编译自:Yang Z, Kao X, Zhu T, et al. Clinical efficacy and metabolomics profiling of dachaihu decoction for patients with septic liver injury: a randomized controlled trial. ‌Frontiers in Pharmacology‌. 2025; 16:1671732. doi:10.3389/fphar.2025.1671732.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41378216/