肾小球肾炎（GN）主要以多种免疫机制介导的肾小球损伤为特征，在亚裔美国人、西班牙裔、澳大利亚人、加拿大人及广大亚裔人群中患病率更高、病情更严重。肾小球肾炎患者感染风险升高，部分原因是潜在的自身免疫病理生理机制及免疫抑制治疗的使用。例如，Feldman 等人报告狼疮性肾炎亚组的感染发生率为23.9/100人年。

包括糖皮质激素和传统免疫抑制剂在内的标准肾小球肾炎治疗方案，会通过抑制宿主免疫力进一步增加感染风险。利妥昔单抗（RTX）是一种靶向CD20的单克隆抗体，通过结合B淋巴细胞表面的CD20蛋白耗竭B细胞，过去十年间已成为多种肾小球疾病（如膜性肾病）的一线治疗药物，相较于传统免疫抑制剂，其疗效更优且安全性更佳。尽管具有这些优势，利妥昔单抗相关感染仍是临床关注的关键问题。

其他免疫介导疾病的相关证据也凸显了这一风险：接受利妥昔单抗治疗的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者感染率为 6.6-16.6/100 人年；在多发性硬化症治疗中，利妥昔单抗是疾病修正治疗中严重感染率最高的药物（19.7/1000人年），且感染与住院、死亡及不良预后相关。一项狼疮性肾炎的荟萃分析进一步显示，感染相关死亡率存在种族差异，亚裔人群受影响更为显著。总体而言，感染已取代原发疾病成为这类患者的首要死亡原因，因此亟需针对性的预防策略。

新兴数据表明，复方磺胺甲噁唑可能减轻利妥昔单抗相关感染。一项回顾性病例对照研究显示，复方磺胺甲噁唑预防可降低接受利妥昔单抗治疗的ANCA相关性血管炎患者的感染率 ；对RAVE试验队列（n=197）的分析表明，低剂量复方磺胺甲噁唑可降低接受利妥昔单抗或环磷酰胺治疗的ANCA相关性血管炎患者的严重感染风险。这些发现提示复方磺胺甲噁唑可能是一种有效的预防药物。然而，目前尚无随机对照试验（RCT）专门评估复方磺胺甲噁唑在接受利妥昔单抗治疗的肾小球肾炎患者中预防感染的安全性和有效性。因此，本研究旨在通过严格的随机对照试验设计填补这一证据空白。

本项单中心、开放标签随机对照试验于2022年10月至2023年12月在西京医院开展，已在中国临床试验注册中心注册，并获得相关伦理委员会批准。研究共纳入 150 例接受利妥昔单抗治疗的肾小球肾炎患者，纳入标准包括签署书面知情同意书、确诊肾小球肾炎（含原发性和继发性）并接受利妥昔单抗治疗，联合用药需满足特定剂量稳定要求等；排除标准包括对复方磺胺甲噁唑成分过敏、入组前 3 周内有活动性感染证据、10 天内使用过抗菌药物、合并多种基础疾病及孕妇或哺乳期女性等。采用中心化网络随机化系统将患者按 1:1 比例分为复方磺胺甲噁唑预防组和非预防组（各75例），所有患者均在治疗第1天和第14天静脉注射利妥昔单抗1000mg，首次输注后6个月内每月监测CD19+B细胞计数，若6个月时仍可检测到该细胞，则追加1000mg利妥昔单抗。预防组于首次利妥昔单抗输注当日起口服复方磺胺甲噁唑（每片含400mg 磺胺甲噁唑/80mg甲氧苄啶），每日1片，连续7天，后续每次利妥昔单抗输注后重复该方案，总预防时长14天；非预防组不使用复方磺胺甲噁唑。基线时患者接受全面体格检查并提供详细病史，后续在基线后第15、30、60、90、120、150和180天进行计划随访，评估不良事件和治疗依从性。研究主要终点为180天随访期内的感染累积发生率，次要终点包括严重感染发生率及复方磺胺甲噁唑相关不良事件发生率，感染评估采用标准化流程，所有感染相关终点均由盲态评审小组独立判定，统计学分析采用相应规范方法，P<0.05认为差异有统计学意义。

研究结果显示，所有患者均随访至少180天，两组中位随访时间均为183天，非复方磺胺甲噁唑组有4例患者死于严重感染。在感染发生情况方面，随访期间，复方磺胺甲噁唑组7例患者发生8次感染，年感染密度为20.80/100人年（95% 置信区间 11.36-30.24），感染累积发生率为9.86%；非预防组16例患者发生19次感染，年感染密度为54.83/100人年（95% 置信区间 43.09-66.57），感染累积发生率为23.19%，两组差异具有统计学意义（HR=0.39，95% 置信区间 0.17-0.88，P=0.029），且感染多发生于首次利妥昔单抗输注后前3个月。

感染类型方面，复方磺胺甲噁唑组以上呼吸道感染、下尿路感染为主，非预防组则以肺炎、下尿路感染较为常见，两组感染类型分布无统计学差异。

严重感染发生率方面，非预防组严重感染年发生率为17.13/100人年，5例患者发生严重感染，4例死于严重肺炎（感染相关死亡率21.05%），致病菌主要为耶氏肺孢子菌；复方磺胺甲噁唑组严重感染年发生率为 2.97/100人年，仅1例患者发生严重感染，无感染相关死亡，尽管两组严重感染发生率差异未达统计学意义（HR=0.17，95% 置信区间 0.02-1.48，P=0.11），但预防组仍呈现出明显优势。针对原发性肾小球肾炎患者的亚组分析显示，非预防组66例患者中15例发生感染（累积发生率 22.73%），复方磺胺甲噁唑组67例患者中6例发生感染（累积发生率 8.96%），差异有统计学意义（HR=0.38，95% 置信区间 0.16-0.89，P=0.03）。意向性治疗分析结果与上述一致，进一步证实了复方磺胺甲噁唑的感染预防效果。

安全性方面，复方磺胺甲噁唑组10例患者报告不良事件，包括轻度肝酶升高、轻度手臂皮疹、偶发恶心和中性粒细胞减少，所有不良事件均为1级，完成预防方案后自行缓解，无严重不良事件发生；非预防组2 例患者出现2级肝酶升高，经治疗后恢复正常。尽管复方磺胺甲噁唑组不良事件发生率（14.08%）高于非预防组（2.90%），但差异无实际临床意义，且未增加严重不良事件风险。

本研究通过单中心随机对照试验证实，短期低剂量复方磺胺甲噁唑预防（第一个月内每日1 片，共14天）可显著降低接受利妥昔单抗治疗的肾小球肾炎患者的感染风险，尤其在治疗第一个月内效果显著，同时能降低感染相关死亡率，且安全性良好。分析其疗效机制，可能与该方案靶向了利妥昔单抗输注后早期（1-2 周）这一感染高风险窗口有关，此时促炎细胞因子短暂升高且B细胞计数快速下降，短期预防可直接针对这一易感期发挥作用，同时复方磺胺甲噁唑对该时期常见机会致病菌的抑制也可能贡献了保护效果。本研究中观察到的感染率高于部分既往研究，推测与部分患者接受联合免疫抑制治疗、亚裔人群可能存在的种族易感性以及研究开展期间呼吸道感染高发的流行病学背景有关。

当然，本研究也存在一定局限性，如仅采用标准预防剂量，未比较其他给药方案，未评估不同预防时长的效果，且随访时间仅为6个月，长期预后影响尚不明确，同时作为单中心研究未设置安慰剂对照，这些因素在解读研究结果时需予以考虑。未来仍需开展更大规模、多中心、长期随访的随机对照试验，进一步探索复方磺胺甲噁唑预防的最佳剂量和时长，为接受利妥昔单抗治疗的肾小球肾炎患者提供更优化的感染预防策略，以进一步改善患者预后。

总体而言，本研究为复方磺胺甲噁唑在该类患者中的应用提供了重要的临床证据，支持其作为利妥昔单抗治疗后感染预防的有效手段。

医博士编译自:Chen Y, Zha Y, Hu A, et al. Cotrimoxazole for infection prevention in glomerulonephritis treated with rituximab: a randomized controlled trial. BMC Medicine. 2025; 23(1):688. doi:10.1186/s12916-025-04491-3.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41430230/