多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌疾病，影响5%-18%的育龄女性。其特征为排卵障碍和高雄激素血症，常伴有胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、高脂血症和不孕。超过半数的多囊卵巢综合征女性存在肥胖，且以腹部肥胖为主。肥胖在多囊卵巢综合征的病理生理过程中起着关键作用，表现为内脏脂肪堆积、脂肪组织结构和功能异常，进而导致胰岛素信号紊乱、雄激素分泌增加和低度慢性炎症，形成恶性循环。因此，体重控制在多囊卵巢综合征治疗中具有重要价值。

二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可降低胰岛素抵抗和高胰岛素血症，常用于治疗合并胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征。利拉鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，通过延缓胃排空和抑制食欲减少食物摄入，在肥胖及肥胖相关代谢疾病中可显著降低体重。此前的研究表明，低剂量利拉鲁肽联合二甲双胍可显著降低中国汉族多囊卵巢综合征患者的体重。目前，二甲双胍、低剂量利拉鲁肽及其联合治疗在超重多囊卵巢综合征女性中的减重效果和代谢益处仍需进一步研究。

肠道菌群作为机体庞大的微生物群落，可产生多种代谢产物，与宿主细胞相互作用，调控一系列生理代谢过程，包括糖代谢、性激素代谢、脂代谢和炎症反应。二甲双胍广泛应用于多种代谢紊乱疾病，肠道菌群被认为是其潜在作用靶点。近期研究显示，利拉鲁肽可通过影响肠道菌群来调节胰岛素分泌、降低体重并减轻炎症。一项荟萃分析表明，多囊卵巢综合征女性的肠道菌群组成发生改变，支持肠道菌群失调参与多囊卵巢综合征的内分泌和代谢紊乱过程。

本研究首先通过随机对照临床试验证实，二甲双胍联合利拉鲁肽可降低多囊卵巢综合征患者的体重，改善代谢和内分泌功能；随后在来曲唑诱导的多囊卵巢综合征模型大鼠中发现，该联合用药同样有效。为进一步探索二甲双胍联合利拉鲁肽治疗多囊卵巢综合征大鼠的作用机制，我们通过16S rRNA测序检测大鼠肠道菌群，发现联合用药可显著改善肠道菌群组成，这有望成为多囊卵巢综合征新的治疗靶点。

本研究的临床试验部分为为期12周的开放标签随机对照试验，于2018年9月至2019年3月从华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科门诊招募60例超重/肥胖多囊卵巢综合征患者，所有患者均符合鹿特丹诊断标准，年龄≥18岁且处于绝经前状态，BMI≥24kg/m²（中国人群超重标准）。排除合并心血管、肝肾功能异常、垂体或甲状腺疾病，以及近90天内使用过抗雄激素药物、降糖药、糖皮质激素等干扰性药物的患者后，采用随机数字表法将患者按1:1:1比例分为三组：二甲双胍组（MET 组）20 例，口服二甲双胍0.85g每日两次；利拉鲁肽组（LIRA 组）20例，皮下注射利拉鲁肽1.2mg每日一次（初始剂量0.6mg每日一次，1周后增至目标剂量）；联合用药组（COM 组）20例，采用上述两种药物联合治疗。研究期间患者每月随访一次，监测体重、激素水平、血脂谱及糖代谢指标等核心结局，同时记录不良事件。

动物实验部分选用30只3周龄雌性Sprague-Dawley大鼠，适应性喂养1周后，24只大鼠通过每日灌胃来曲唑1mg/kg 构建多囊卵巢综合征模型，其余6只为健康对照组（NC 组），持续建模4周。随后将模型大鼠随机分为4组：多囊卵巢综合征模型组（PCOS 组）、二甲双胍组（MET 组，来曲唑+口服二甲双胍 200mg/kg）、利拉鲁肽组（LIRA 组，来曲唑+皮下注射利拉鲁肽0.2mg/kg）、联合用药组（COM 组，来曲唑+上述剂量二甲双胍+利拉鲁肽），所有治疗持续4周。实验期间监测大鼠体重变化，治疗结束后采集血液、卵巢组织及粪便样本，检测血清激素水平、进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、卵巢组织苏木精-伊红染色，并通过16S rRNA 测序分析肠道菌群组成及多样性。

临床试验结果显示，最终54例患者完成研究（二甲双胍组19例、利拉鲁肽组18例、联合用药组17例），三组患者基线特征无显著差异，保证了研究的可比性。代谢指标改善方面，所有治疗组均实现显著减重，但联合用药组效果最为突出：联合用药组平均体重下降 7.42kg，体重下降百分比达10.55%，94.12%的患者实现≥5%的临床显著减重，显著高于二甲双胍组的3.87kg 减重、5.28%减重百分比及52.63%的临床显著减重率（P<0.05）。在体重指数（BMI）、腰臀比及内脏脂肪面积方面，联合用药组的下降幅度均显著大于二甲双胍组（P<0.05），且血脂代谢改善更优，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著升高，低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C/HDL-C）比值及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（TC/HDL-C）比值显著降低。糖代谢调控方面，联合用药组空腹血糖水平显著下降，糖化血红蛋白（HbA1c）改善幅度大于二甲双胍组（P=0.03），胰岛素抵抗改善率达35.71%，显著高于利拉鲁肽组的12.5%（P<0.05）。内分泌指标方面，三组患者的游离睾酮水平均显著降低，性激素结合球蛋白（SHBG）水平显著升高，其中联合用药组降低游离睾酮的效果显著优于二甲双胍组（P=0.01）；利拉鲁肽组和联合用药组的促黄体生成素（LH）水平及 LH/FSH 比值均显著下降，高雄激素血症（FAI≥6.4）患者比例均降至0，治疗效果更为全面。安全性方面，三组患者的不良事件主要为轻度至中度胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等，联合用药组的不良事件发生率虽略高，但均在可耐受范围内，且多在治疗2周内逐渐缓解，未出现严重不良事件，表明联合治疗的安全性良好。

动物实验结果与临床试验结论相互印证，进一步揭示了联合治疗的作用机制。体重变化方面，来曲唑诱导的多囊卵巢综合征大鼠体重显著高于健康对照组，联合用药组经治疗后体重显著下降，且效果持续至实验结束，利拉鲁肽组也表现出显著减重效果，而二甲双胍组与模型组体重无显著差异。内分泌与代谢改善方面，多囊卵巢综合征模型大鼠的血清睾酮、LH水平显著升高，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示血糖水平显著升高，糖耐量受损；二甲双胍组和联合用药组的睾酮水平显著下调，二甲双胍组的LH水平也有所降低，三组治疗均能改善大鼠的糖耐量，降低血糖水平，其中联合用药组的改善效果更为均衡。卵巢功能与形态方面，多囊卵巢综合征模型大鼠出现明显的发情周期紊乱，卵巢体积增大、卵泡囊性变、颗粒细胞层减少；而联合用药组的发情周期基本恢复正常，卵巢体积缩小，多囊样改变减轻，黄体数量增加，卵巢功能显著恢复，利拉鲁肽组和二甲双胍组也有不同程度改善，但联合用药组效果最优。

肠道菌群分析结果为联合治疗的作用机制提供了关键线索，α多样性分析显示，多囊卵巢综合征模型大鼠的肠道菌群ACE指数和Chao指数显著低于健康对照组（P<0.05），表明物种丰富度降低；而利拉鲁肽组和联合用药组的α多样性显著高于模型组（P<0.05），菌群丰富度得到有效恢复。β多样性分析通过主坐标分析（PCOA）显示，健康对照组与多囊卵巢综合征模型组的肠道菌群组成存在显著分离（P=0.003），而利拉鲁肽组和联合用药组的菌群组成更接近健康对照组，表明联合治疗可有效逆转多囊卵巢综合征相关的肠道菌群结构紊乱。在属水平菌群组成方面，与健康对照组相比，多囊卵巢综合征模型大鼠的有益菌如毛螺菌科、乳杆菌属、杜波西氏菌属丰度显著降低，而有害菌如普雷沃氏菌属、大肠埃希菌-志贺菌属、副拟杆菌属丰度显著升高（P<0.05）。经过治疗后，三组均表现出有益菌丰度升高、有害菌丰度降低的趋势：乳杆菌属丰度显著升高，普雷沃氏菌属及大肠埃希菌-志贺菌属丰度显著降低（P<0.05）；此外，二甲双胍组的阿克曼菌属丰度升高，利拉鲁肽组的巨单胞菌属和阿克曼菌属丰度升高，联合用药组的异普雷沃氏菌属和帕拉梭菌属丰度显著升高（P<0.05）。相关性分析显示，瘤胃球菌属与大鼠的血糖、体重及相对卵巢重量呈显著正相关，未分类紫单胞菌科与睾酮水平正相关，而异普雷沃氏菌属、帕拉梭菌属等与睾酮水平负相关，提示联合用药可能通过上调这些有益菌的丰度降低睾酮水平，改善高雄激素血症。

本研究通过临床与动物实验的系统验证，证实二甲双胍联合利拉鲁肽治疗多囊卵巢综合征的疗效显著优于单一用药，能够更全面地改善患者的体重、代谢紊乱及内分泌异常，且安全性良好。其作用机制可能与调节肠道菌群平衡密切相关，联合用药通过恢复肠道菌群的α、β 多样性，上调有益菌丰度、下调有害菌丰度，进而改善胰岛素抵抗、降低高雄激素水平、恢复卵巢功能。然而，本研究也存在一定局限性：肠道菌群分析仅在动物模型中完成，未能直接验证人体肠道菌群的变化；临床试验为开放标签设计，可能存在一定的执行偏倚；动物实验的样本量相对较小，且未通过粪便菌群移植等实验进一步验证肠道菌群与治疗效果的因果关系。未来研究应扩大样本量，采用双盲安慰剂对照设计开展临床研究，直接检测患者治疗前后的肠道菌群变化，并通过粪便菌群移植等实验明确肠道菌群的调控作用，同时探索不同剂量组合的治疗效果，优化治疗方案。

综上所述，二甲双胍联合利拉鲁肽治疗多囊卵巢综合征具有显著的协同效应，在改善代谢与内分泌指标方面表现优异，且可能通过调节肠道菌群失衡发挥作用，为多囊卵巢综合征的临床治疗提供了更优选择。该研究结果不仅丰富了多囊卵巢综合征的病理生理机制研究，也为临床制定个体化治疗方案提供了重要的实验依据，具有重要的临床应用价值与科学意义。

医博士编译自:Long XF, Fang YQ, Li YH, et al. Combination metformin and liraglutide in PCOS: clinical efficacy in women and preclinical insights from gut microbiome modulation in rats. ‌Frontiers in Endocrinology‌ (Lausanne). 2025; 16:1599879. doi:10.3389/fendo.2025.1599879.