基于基因组学的急性髓系白血病（AML）治疗方案已改善了部分具有可靶向基因组异常的AML 患者的预后。携带KMT2A基因重排（KMT2A-r）的急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）、携带 NPM1突变（NPM1mut）的急性髓系白血病（AML）以及其他少数亚型，其白血病发生依赖下游 MEIS/HOXA 通路的激活，且对Menin抑制剂治疗敏感。Menin抑制剂可阻断Menin与KMT2A和NPM1的伴侣蛋白产物相互作用，从而抑制下游促白血病 MEIS/HOXA基因的激活。近期，首个口服Menin抑制剂瑞武美尼布（revumenib）已获批用于1岁以上携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病（包括急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）或混合表型急性白血病（MPAL））患者。在注册性1b/2期 AUGMENT 101试验中，瑞武美尼布治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）/急性髓系白血病（AML）/混合表型急性白血病（MPAL）或携带NPM1突变（NPM1mut）的复发 /难治性急性髓系白血病（AML）患者的总缓解率（ORR）为 63%，完全缓解+伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为 23%。

尽管瑞武美尼布在这些复发/难治性（R/R）白血病的挽救治疗中显示出令人鼓舞的缓解率，但达到总缓解（ORR）的患者中位缓解持续时间（DOR）仅为4.3个月，完全缓解+伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）患者的中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月。该药物耐受性尚可，但3级及以上不良事件值得关注，包括16%的患者发生分化综合征（DS），14%的患者发生QTc间期延长。此外，在瑞武美尼布治疗期间观察到Menin突变，这可能通过改变Menin抑制剂的结合位点导致对瑞武美尼布的耐药。因此，开发可预防此类靶向MEN突变介导的耐药出现或绕过该耐药机制的新型药物具有重要意义。近期，一种新型Menin抑制剂布莱希美尼布（bleximenib）在携带Menin突变（MEN1-M327I 或 MEN1-T349M）的KMT2A重排白血病细胞系中显示出疗效。类似地，其他新型Menin抑制剂齐夫托美尼布（ziftomenib）和恩佐美尼布（enzomenib）也正在针对具有靶向异常的复发/难治性急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者开展临床试验。

虽然携带NPM1突变和KMT2A重排的白血病是最常见的依赖Menin通路的基因异常亚型，但仍存在其他相对小众的亚群（尤其是急性髓系白血病（AML），如携带NUP98重排、UBTF1突变的急性髓系白血病（AML）等），这些亚群同样依赖MEIS/HOX通路，可能对Menin抑制剂治疗敏感。此外，此类白血病患者预后较差，多数患者会复发且缓解持续时间较短。因此，为这些白血病患者开发新型药物仍存在重大未满足的需求。

DS-1594b是一种口服Menin抑制剂，在临床前研究中，其在携带KMT2A重排和NPM1突变（NPM1mut）的急性髓系白血病（AML）细胞系和患者来源的异种移植模型中，通过促进细胞分化和降低系列集落形成能力显示出活性。在进一步的临床前研究中，DS-1594b在携带 KMT2A重排和NPM1突变（NPM1mut）的急性髓系白血病（AML）细胞系和原发患者样本中与维奈克拉（venetoclax）显示出协同作用；白血病细胞分化似乎是该药物的主要作用机制，且其在维奈克拉（venetoclax）耐药细胞中仍显示出活性。基于这些临床前证据，我们启动了一项开放标签的1b/2期研究，评估DS-1594b治疗复发/难治性急性白血病患者的疗效和安全性。

该研究为单中心、开放标签、单臂的1/2期临床试验，于2021年3月启动。研究纳入18岁及以上的R/R AML或R/R ALL成人患者，1期研究对KMT2A和NPM1状态无要求，2期计划纳入携带KMT2A重排或NPM1突变的患者。患者需满足东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分，肝肾功能充足等条件；排除未控制的严重心血管疾病、筛选前90天内接受过异基因造血干细胞移植（HSCT）等情况。

1期研究的核心目标是确定最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D），采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，共设置5个剂量递增队列。初始剂量基于临床前数据外推设定为70mg 每日两次（BID）（队列1），后因观察到药物蓄积高于预期及分化综合征（DS）发生率较高，调整剂量策略：队列2为 50mg 每日两次/ 100mg 每日一次（QD），队列3降至20mg每日一次，队列4和5采用以20mg每日一次为起始剂量的逐步递增给药方案，目标剂量分别为50mg每日一次和100mg每日一次。研究同时允许符合条件的患者进行患者内剂量递增。疗效评估依据2017年欧洲白血病网（ELN）标准，主要终点为治疗3个月内的完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRh）率；安全性分析涵盖所有接受至少1剂药物的患者，重点监测治疗期间出现的不良事件（TEAEs），尤其是分化综合征这一特殊关注不良事件。药代动力学分析则检测血浆中DS-1594b的浓度变化，计算相关药代动力学参数。

2021年4月至2022年6月期间，共筛选21例患者，最终17例纳入1期研究并接受治疗，3例筛选失败，1例撤回知情同意。患者中位年龄56岁（范围19-82岁），其中8例（47%）年龄≥60 岁；15例（88%）为 R/R AML，2例（12%）为 R/R B-ALL；9例（53%）携带 KMT2A 重排，无患者携带NPM1突变；6例（40%）AML患者为继发性AML，既往有骨髓增生异常综合征（MDS）或真性红细胞增多症病史。患者既往治疗中位线数为3线（范围1-8线），仅2例为首次挽救治疗；16 例（94%）接受过维奈克拉治疗，5 例（29.4%）既往接受过其他Menin 抑制剂治疗，6例（35.2%）接受过HSCT，其中3例接受过两次HSCT，患者整体病情复杂且治疗背景较重。

安全性方面，5 例患者（29.4%）出现分化综合征，其中队列1（70mg BID）中1例为1级、1例为4级，队列2（50mg BID/100mg QD）中2例为2级、1例为3级（被视为剂量限制性毒性），队列3-5采用逐步递增给药后未再观察到分化综合征，表明该给药策略可有效降低分化综合征风险。3级及以上非血液学不良事件以感染最为常见，8例（47%）发生肺炎，6 例（35.3%）发生发热性中性粒细胞减少，6例（35.3%）发生败血症，部分感染为致命性，但均未判定为药物相关死亡。其他重要不良事件包括3例（17.6%）出现胆红素与转氨酶联合升高，1例出现4级心包炎（停药），5例（29.4%）出现3级贫血，患者在治疗期间存在一定的输血需求。总体而言，DS-1594b的不良事件谱与多线治疗后的R/R白血病患者预期一致，且通过调整给药策略可改善耐受性。

疗效方面，尽管4例患者（23%）在治疗1个周期后出现骨髓原始细胞减少（其中3例减少 25%-50%，1例减少超过50%），且这4例患者均为AML，2例携带KMT2A重排，但无患者达到方案定义的CR/CRh或其他缓解标准，也无患者实现输血独立性。患者中位治疗时间为1.2 个月（范围 0.1-4.9 个月），中位无事件生存期（EFS）为1.2个月（95% 置信区间 0.7-2.8 个月），中位总生存期（OS）为4.0个月（95% 置信区间 1.6-6.4 个月）。3例患者在研究期间死亡，均与药物无关，4周和8周死亡率分别为11.8%和29.4%。由于药物在研究剂量下未显示出足够疗效，且存在竞争性Menin抑制剂临床试验导致入组缓慢，同时支持公司进行产品组合调整，该研究在1期阶段提前终止，未确定2期推荐剂量，也未进入2期研究。

药代动力学分析显示，DS-1594b 单次给药后中位达峰时间（Tmax）为1.85-2.18小时，几何平均终末半衰期为2.58-13.61小时，最大血药浓度（Cmax）和24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC24h）随剂量增加而升高，表明暴露量与剂量呈正相关。多次给药后，达峰时间与单次给药相近，20mg QD和50mg QD队列在第8天达到稳态，蓄积比约为2倍；70mg BID 队列蓄积更为明显，第8天蓄积比约为4倍，高于每日一次给药方案，这也解释了为何每日两次给药时分化综合征发生率更高。逐步递增给药队列在目标剂量给药前，起始剂量的药物浓度接近定量下限，对后续药代动力学参数影响较小。

Menin抑制剂相关的分化综合征是一类需要重点关注的不良事件，不同药物和疾病基因型的发生率与严重程度存在差异，本研究通过逐步递增给药成功降低了该风险，为后续Menin抑制剂的临床应用提供了参考。尽管DS-1594b未显示出明确的疗效，但部分患者出现的骨髓原始细胞减少及分化综合征的发生，提示药物可能存在靶向结合活性。疗效不佳可能与多种因素相关，包括研究纳入了不携带KMT2A重排或NPM1突变的患者、药物半数抑制浓度（IC50）相对较高、患者既往治疗背景复杂且部分已接受过其他Menin抑制剂治疗等。

与其他Menin抑制剂相比，瑞武美尼布在注册试验中取得了63%的总缓解率，齐夫托美尼布（ziftomenib）和恩佐美尼布（enzomenib）也展现出一定的单药疗效，且联合治疗方案如瑞武美尼布联合地西他滨-西达本胺和维奈克拉显示出更高的缓解率，为Menin抑制剂的临床应用提供了更多方向。当前，Menin抑制剂的研发不仅聚焦于单药疗效优化，还包括联合治疗、维持治疗、微小残留病（MRD）清除等多个场景，同时针对耐药机制开发新型药物也成为重要研究方向。

综上所述，本项首次人体1/2期临床试验表明，DS-1594b采用逐步递增给药方案时安全性良好，但在所测试的剂量水平下，单药治疗R/R急性白血病未达到预期疗效，研究提前终止。该研究为 Menin 抑制剂的临床开发提供了宝贵的安全性和药代动力学数据，尤其是逐步递增给药策略对降低分化综合征风险的有效性，同时也凸显了针对特定靶点患者群体进行精准治疗的重要性，为后续新型Menin抑制剂的研发和临床试验设计提供了借鉴。未来，需要进一步优化药物结构以提高疗效，明确最佳给药方案，并探索联合治疗策略，以更好地满足R/R急性白血病患者的治疗需求。

医博士编译自:Senapati J, Konopleva M, Issa GC, et al. A phase 1/2 study of DS-1594 menin inhibitor in relapsed/refractory acute leukemias. Journal of Hematology&Oncology. 2025; 18(1):108. doi:10.1186/s13045-025-01757-4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41310838/