膜性肾小球病（MGN）是成年肾病综合征患者中最常见的肾小球疾病之一。传统上，根据临床情况将MGN分为原发性和继发性两种形式（即肾脏受限与全身性疾病相关）。自从发现磷脂酶A2受体（PLA2R）作为原发性MGN中的主要靶抗原以来，已经发现了多个额外的抗原靶点。大多数抗原都在足细胞上表达，包括含有血小板反应蛋白1型结构域的7A和神经表皮生长因子样1（NELL1），两者在原发性MGN和MGN的恶性肿瘤中都有描述。

NELL1相关MGN的特点是IgG1主导的上皮下沉积物，通常呈节段性或节段性至整体分布，并且可能与恶性肿瘤相关。迄今为止，在造血干细胞移植（HSCT）或肾小管基底膜（TBM）沉积物的研究中，尚无NELL1相关MGN的报告。在此，本病案报告了第一例因同种异体HSCT并发移植物抗宿主病（GVHD）导致NELL1相关节段性MGN伴TBM沉积的病例。

病例介绍

一名74岁男性患者，因肾病综合征就诊。既往病史包括其儿子2年前的清髓性半相合外周血HSCT后的慢性粒单核细胞白血病、长期高血压和慢性肾病（HSCT之前；与尿液分析中的1+蛋白尿相关）、尿酸性肾结石、高脂血症、良性前列腺肥大和痛风。

患者的HSCT后病程在3个月时因中性粒细胞减少症、腹股沟皮疹和上胃食管症状而变得复杂，怀疑GVHD，并使用西罗莫司治疗；3个月后，出现寡克隆大颗粒淋巴细胞增多症，并用类固醇治疗。在整个移植后过程中，患者需要偶尔输血，并用非格司亭和罗米司亭治疗粒细胞减少症和血小板减少症。没有证据表明慢性粒单核细胞白血病复发。

移植后9个月，患者出现疼痛、瘙痒的斑丘疹，累及胸部和背部，皮肤活检结果与GVHD一致。皮疹对类固醇有反应，随后停药。患者有轻度水肿，无低蛋白血症。对于低血清IgG水平，静脉注射免疫球蛋白。由于在呋塞米治疗后水肿有所改善，因此没有进行进一步的检查。一年后，在水肿加重的情况下，发现患有肾病综合征。当时，患者的药物包括静脉注射免疫球蛋白、坦索罗辛、瑞舒伐他汀和维拉帕米。体格检查显示血压为120/74mmHg，体重指数为25.1kg/m2。

实验室评估显示血清肌酐为1.46mg/dL（基线1.2-1.4mg/dL），24小时尿蛋白为6.8g/d，血清白蛋白为2.5g/dL。血红蛋白为13.8g/dL，白细胞计数为4100/ul，分类正常，血小板计数为136000/ul，C3和C4补体水平正常，血清学阴性，包括抗核抗体（Ab)、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗PLA2R抗体、抗肾小球基底膜抗体、乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体。血清和尿蛋白电泳显示IgA-lambdaM蛋白。

肾活检显示39个肾小球，其中16个为整体硬化。肾小球细胞结构正常，表现为节段性至全局性肾小球基底膜增厚，伴有高碘酸希夫和琼斯-甲胺银染色突出的“尖峰”（图1a）。近端小管显示蛋白质吸收液滴。轻度至中度肾小管萎缩和间质纤维化涉及约30%的皮质样本。轻度间质淋巴细胞炎症，局限于肾小管间质瘢痕区域，轻度动脉硬化和动脉硬化。淀粉样蛋白刚果红染色阴性。

免疫荧光显示IgG（图1b）和κ和λ轻链的3+颗粒节段性至全局性肾小球毛细血管壁染色，伴随着类似分布的2+IgM、1+C3和微量C1。此外，还有局灶性颗粒状TBM沉积物，其IgG、κ和λ染色为1+（图1c）。未观察到系膜、内皮下或动脉血管壁染色。超微结构检查证实存在节段性至全局性上皮下电子致密沉积物，这些沉积物由肾小球基底膜尖峰分隔（图1d），其中一些沉积物发生部分吸收。足细胞表现出70%的足突消失。未发现内皮下或系膜电子致密沉积物、有组织的亚结构或内皮管网状包涵体。

图1. 移植物抗宿主病患者的神经表皮生长因子样 1 (NELL1) 相关膜性肾小球病

PLA2R的免疫荧光（冷冻切片）呈阴性。在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行NELL1的免疫组织化学染色，突出显示节段性至全局性上皮下沉积（图2a），但在TBM中不存在。TBM中的抗LRP-2免疫荧光染色也呈阴性。

图2. 神经表皮生长因子样1的免疫过氧化物酶染色显示，在上皮下沉积物的分布中，肾小球毛细血管壁呈不完全阳性（原始放大倍数×400），沿肾小管基底膜没有明显的阳性特征

结论

本病案提出一例独特的GVHD相关MGN病例，伴有节段性至全局性上皮下沉积、TBM沉积和NELL1阳性染色，这是首次证明在伴有GVHD的HSCT中出现NELL1相关MGN。

医博士编译自：Kudose S, Sekulic M, Mehring CJ, et al. NELL1-Associated Membranous Glomerulopathy After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Kidney International Reports. 2021; 6(7):1992-1995.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34307995/