来源：医博士 | 2022-03-29 作者：李胜佳
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要并发症是移植物抗宿主病（GVHD），这是一种影响多个器官系统的潜在严重免疫疾病。急性消化道GVHD（aDGVHD）发生在allo-HSCT后30%-60%的患者中。
GVHD的预防依赖于免疫抑制疗法，免疫抑制疗法具有显著的药物毒性和感染风险，因此必须根据估计的GVHD风险进行调整，以避免低风险患者因过度预防而产生副作用，并优化高危患者的预防治疗。此外，GVHD的治疗主要依靠皮质类固醇，其初始应答率约为50%，持续应答率约为30%。二线治疗不能获得更好的成功率。因此，有必要对GVHD的风险进行分层，以便在GVHD发病前调整患者管理。移植前与GVHD风险增加相关的风险因素已经确定。然而，仅仅基于临床因素的算法无法完全预测GVHD，尽管尝试开发预后生物标志物，但目前没有血液或形态学检查能够预测allo-HSCT后aDGVHD的发生。
肠粘膜在GVHD发病的病理生理学中起着关键作用，因此可能成为预后标志物和新治疗方法的来源。首先，肠道损伤已经被证明发生在预处理方案之后，预处理方案是一种强化化疗，有时与allo-HSCT之前的放疗相关。GVHD的小鼠模型也表现出肠屏障功能的损伤，通过紧密连接蛋白occludin的下调和定位改变，肠通透性增加和形态学改变。此外，人类GVHD活组织检查显示，作为紧密连接通透性调节器的长肌球蛋白轻链激酶发生改变，而缺乏这种酶的小鼠GVHD的传播有限，这表明通透性的增加在GVHD的进展中起作用。肠屏障的其他成分，如潘氏细胞、杯状细胞和肠干细胞，也会在条件反射的情况下发生改变。这些消化损伤同时促进微生物产物（如脂多糖）通过固有层，导致抗原呈递细胞活化。在随后的T淋巴细胞募集阶段，消化粘膜是抗原呈递细胞激活淋巴细胞并迁移的场所之一。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在GVHD的发病机制中起主要作用，一方面间接促进供体T细胞的分化和增殖，另一方面在组织破坏的第三阶段直接诱导GVHD靶组织的凋亡。其他Th1细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1β（IL-1β）和Th17细胞因子，如白细胞介素-17（IL-17）或白细胞介素-6（IL-6），参与aDGVHD患者消化粘膜中描述的细胞因子风暴。在这种情况下，在GVHD发病前分析消化道屏障可能有助于更好地了解粘膜重塑和确定潜在的预后因素。
基于探针的共焦激光内窥镜（pCLE）是一种高分辨率成像方式，可在进行内镜检查时在亚细胞水平上进行活体组织学检查。pCLE能够检测aDGVHD中结肠微结构的早期改变。本研究的主要目的是确定allo-HSCT后结肠粘膜是否发生早期重塑。次要目的是鉴定aDGVHD的形态学和功能预测标记。
在allo-HSCT术后第21天至第28天期间，纳入了19名allo-HSCT患者，他们接受了直肠乙状结肠镜检查，并进行了基于探针的共焦激光内窥镜（pCLE）记录和活检。对照组16例。评估形态学（pCLE）、功能（肠道通透性）和炎症参数（细胞因子复合免疫分析）。
在allo-HSCT患者中，11例发生GVHD，其中6例发生aDGVHD。allo-HSCT后结肠粘膜发生形态学和功能改变。事实上，与对照组相比，allo-HSCT患者结肠隐窝的周长以及隐窝腔荧光素渗漏（53% vs 9%）显著增加，而allo-HSCT患者结肠隐窝的球形度、圆形度、Feret直径和平均血管面积与对照组相比显著减少。此外，与对照组相比，异基因HSCT患者结肠活检24小时外植体培养上清液中的白细胞介素-6（IL-6）、IL-33和IL-15水平显著升高。最后，发生aDGVHD的患者和未发生aDGVHD的患者在pCLE参数、肠道通透性和炎性细胞因子方面没有差异。
综上，这项初步研究表明，pCLE中可检测到结肠微结构和上皮完整性的改变，allo-HSCT患者的粘膜炎症增加。本研究证实了allo-HSCT患者肠道屏障的早期重建，这可能是GVHD发生的第一步，但似乎不足以单独诱发疾病。未能证明发生aDGVHD的患者和未发生aDGVHD的患者在结肠粘膜微结构、通透性和炎症方面存在任何差异。至于这些变化是否是GVHD发生的第一步，是否可以被视为aDGVHD的预测性生物标志物，还需要在更大的患者队列中确定。
医博士编译自：Coron E, Esnaud E, Chevallier P, et al. Early remodeling of the colonic mucosa after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation: An open-label controlled pilot study on 19 patients. United European Gastroenterology Journal. 2021; doi:10.1002/ueg2.12128. [Epub ahead of print]
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