对于BCR-ABL1T315I突变的患者，建议使用泊那替尼和变构BCR-ABL1（特别针对ABL肉豆蔻酰口袋[STAMP]）抑制剂asciminib。然而，一部分患者无法达到预期的治疗结果。尽管进行了剂量优化，但某些药物相关不良事件（AE）也带来了巨大的挑战，包括泊那替尼的动脉闭塞事件。因此，迫切需要开发一种有效且耐受性良好的替代TKI。

奥雷巴替尼（HQP1351）是一种新型小分子口服3G BCR-ABL1抑制剂。这种创新的TKI对野生型和突变型BCR-ABL1显示出强大的体外抑制活性（IC50 0.5nM），并增强了CML细胞的细胞周期阻滞和凋亡。在异种移植物和同种异体移植物动物模型的研究中，奥雷巴替尼还诱导表达野生型和突变型BCR-ABL1（包括T315I）的皮下CML细胞回归。本研究的目的是评估奥雷巴替尼治疗TKI耐药慢性期或加速期CML（CML-CP或CML-AP）患者的疗效、安全性和药理学。

在1期研究中，在28天的周期内每隔一天口服一次奥雷巴替尼，剂量范围为1~60 mg的11个剂量组，评估奥雷巴替尼的最大耐受剂量、推荐2期剂量（RP2D）、安全性、有效性和药代动力学。在第2阶段研究中，奥雷巴替尼以40 mg的RP2D隔日口服给药，为期28天。主要结果指标是CML-CP和CML-AP在第12周期结束时的主要细胞遗传学反应（MCyR）和主要血液学反应。Fine和Gray风险模型用于识别与反应相关的协变量。

研究结果显示，总共165名患者（其中超过80.0%接受过≥2 TKI）被纳入本研究。在127例CML-CP患者中，3年内实现MCyR、完全细胞遗传反应（CCyR）、主要分子反应（MMR）、MR4.0和MR4.5的累积发生率分别为79.0、69.0、56.0、44.0和39.0%。在具有单一T315I突变的患者中观察到最高的应答率。在38例CML-AP患者中，实现MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的3年累积发生率分别为47.4%、47.4%，44.7%、39.3%和32.1%。在多变量分析中，基线BCR-ABL1突变状态与细胞遗传学和分子反应显著相关。常见的治疗相关不良事件包括皮肤色素沉着、高甘油三酯血症、蛋白尿和严重血小板减少。

综上，这项1/2期研究表明，奥雷巴替尼耐受性良好，在TKI耐药的CML-CP和CML-AP患者中表现出强大和持久的活性。特别是，奥雷巴替尼对BCR-ABL1T315I突变体具有高度活性，并显示出令人鼓舞的抗复合突变的临床活性。

医博士编译自：Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. Journal of Hematology & Oncology. 2022; 15(1):113. doi:10.1186/s13045-022-01334-z.
 

来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35982483/