继发性硬化性胆管炎（SC）是一种以胆道梗阻为特征的慢性疾病，可由多种病因引起，如感染、免疫相关因素、毒性、梗阻、缺血性损伤或药物，包括免疫检查点抑制剂（ICI）。ICIs改变了许多晚期恶性肿瘤患者的治疗前景，但经常有报道称其会引发免疫相关不良事件（irAEs）。irAE不同于细胞毒性或分子靶向药物引起的毒性，毒性时间可能会延迟，而且不像常规细胞毒性药物那样遵循周期性模式。胆道系统并发症，如irAEs，仍然罕见，管理策略尚不清楚。ICIs诱发SC的报道很少，在此，本病案报告了一例由派姆单抗引起的迟发性免疫相关SC。

病例介绍

一名68岁男性患者因腹痛和发烧入院。对比增强计算机断层扫描和内镜超声检查显示胆囊肿胀、壁增厚，胆总管扩张，无梗阻（图1A-D）。内镜逆行胰胆管造影显示胆总管扩张，右肝内胆管不规则狭窄（图1E）。导管内超声显示从右胆管到胆总管的弥漫性管壁增厚（图1F）。

图1. 胆囊和胆总管的影像学检查

实验室测试显示白细胞[10100/uL（参考值3300-8600/uL）]、C反应蛋白[4.88 mg/dL（参考值0.00-0.18 mg/dL）]，天冬氨酸转氨酶[31 U/L（参考值13-30 U/L）]，丙氨酸转氨酶（ALT）[50 U/L （参考值7-23 U/L）。总胆红素在正常范围内[0.7 mg/dL（参考值0.4-1.5 mg/dL）]，血液培养未显示细菌感染。血清免疫标记物，包括抗核抗体、抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体均为阴性，免疫球蛋白G4水平（59 mg/dL）在正常范围内。

患者的体温为38.9°C，生命体征稳定。肺和心脏检查未见明显异常。体格检查显示上腹部压痛，无反跳压痛或墨菲征。未观察到黄疸或可触及肿块。

没有关于患者家族史的信息。该患者20年前接受了腹腔镜腹股沟疝修补术。

该患者被诊断为IV期肺腺癌（野生型表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶，程序性死亡配体1阳性表达），并接受了顺铂和培美曲塞钠的一线治疗。在开始一线化疗四个月后，由于病情进展，患者接受了派姆单抗二线治疗。三个月后（三个周期的派姆单抗），卡铂和紫杉醇作为第三线治疗。停药4个月后（开始三线化疗后3个月），患者因腹痛和发烧入院。
 

胆总管活检显示淋巴细胞在上皮内浸润，胆道上皮中CD8+T细胞比CD4+T细胞更占优势（图2A-C）。经皮超声引导的肝活检用于其他肝脏疾病的鉴别诊断。肝活检显示门区主要有CD8+T细胞浸润，但未检测到原发性硬化性胆管病的导管周“洋葱皮”纤维化特征，以及急性肝炎的泛小叶性肝炎或孤立的中央带状坏死特征（图2D-G）。根据这些影像学和病理学发现，患者被诊断为派姆单抗诱导的免疫相关SC。

图2. 胆总管和肝脏的病理学表现

进行内镜下鼻胆管引流，并开始给予25 mg（0.5 mg/kg）甲基强的松龙。然而，ALP的3级升高和ALT的1级升高仍然存在，胆管造影检查结果没有改善。

由于疾病进展，没有进行进一步治疗，患者被转诊接受姑息治疗。

结论

ICIs通过阻断免疫细胞和肿瘤细胞上存在的T细胞功能负调节因子来增强抗肿瘤免疫。尽管这些药物可以导致显著的反应，但它们的使用也可能与irAEs有关。之前的一项研究表明，大多数irAE发生在治疗的头几个月，但即使在ICI停用后，也可能出现迟发性毒性。据我们所知，目前还没有派姆单抗停药后免疫相关SC的病例报道。免疫相关硬化性胆管炎可能发病较晚，在停用ICIs后发生的此类病例应谨慎处理。

医博士编译自：Tanaka T, Sakai A, Tsujimae M, et al. Delayed immune-related sclerosing cholangitis after discontinuation of pembrolizumab: A case report. World Journal of Gastroenterology. 2022; 28(28):3732-3738. doi:10.3748/wjg.v28.i28.3732.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36161046/