许多B细胞受体（BCR）信号的拮抗剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，已在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示出临床疗效。虽然治疗有效，但仅抑制BTK不足以消除疾病，只有一小部分患者接受BTK抑制剂（BTKi）伊布替尼治疗，达到完全反应，很少出现无法检测的最小残留疾病（uMRD）。

以往的研究表明，延长BTK抑制增加了对B细胞淋巴瘤2（BCL2）的依赖性，BCL2是一种在CLL中高度表达的抗凋亡蛋白。在1期临床试验中，使用BCL2抑制剂维奈托克治疗的复发/难治性（R/R）CLL患者的总有效率为79%；然而，只有5%的患者骨髓中存在uMRD。伊布替尼和维奈托克联合用药具有临床前协同作用和临床疗效。奈他布替尼（原ARQ 531，MK-1026）是一种强效、可逆的BTKi，与伊布替尼相比，其对BTK下游靶点的抑制作用更强，并且在R/R疾病和Richter氏转化中的疗效也有所改善。

因此，本研究的目的是确定在临床前测试中，奈他布替尼和维奈托克联合用药是否相似或优于伊布替尼和维奈托克的联合用药。

研究观察到，与载体相比，用维奈托克处理的原代CLL细胞的生存能力显著降低（p<0.0001）；尽管没有统计学意义，但与单独使用维奈托克相比，添加伊布替尼或奈他布替尼分别进一步增加了6%和10%的细胞毒性（图1A）。在具有C481S BTK的原代CLL细胞中，与载体相比，维奈托克显著降低了生存能力（p=0.0074）。由于样本量小，虽然没有统计学意义，但奈他布替尼降低了细胞活力，而伊布替尼无效（图1B）。

接下来，作者研究了维奈托克和BTKis组合对BCR信号的影响（图1C）。两种BTKis均抑制BTKY223的自磷酸化（伊布替尼与受刺激载体p=0.0021，奈他布替尼与受刺激载体p=0.0024），这不受添加维奈托克的影响（图1D）。如前所示，与伊布替尼相比，奈美他布替尼对ERK磷酸化的抑制程度更高（奈他布替尼vs受刺激载体p<0.0001，奈他布替尼vs伊布替尼p=0.0461），正如预期的，这种抑制作用不受添加维奈托克的影响（图1E）。

图1
 

此外，作者还试图在一项临床试验中确定接受奈他布替尼治疗的患者对CLL细胞中BCL2家族蛋白的依赖性。来自3名奈他布替尼治疗患者的样品的BH3谱显示，细胞色素c与BIM、BAD和Y4ek肽相互作用后释放，提示这些CLL细胞依赖于BCL2和BCL-xL（图1F）。这表明了维奈托克的敏感性，并支持奈他步替尼和维奈托克联合使用的潜在临床益处。

接下来，作者使用Eμ-TCL1过继转移模型测试了维奈托克联合BTKi的体内疗效（图2A）。由于研究规模大，需要来自多个Eμ-TCL1供体的脾细胞。每周监测外周血疾病（图2B）。由于使用了不同的供体克隆，观察到了受体组之间的高变异性。包括没有BCR依赖性疾病的组，这是对伊布替尼缺乏反应的证明。这些组被排除在分析之外。

本研究共评估了48只移植来自BCR依赖性疾病的单个供体脾细胞的小鼠的存活率（图2C）。伊布替尼治疗的小鼠的中位生存期为56.5天，而伊布替尼和维奈托克联合治疗的小鼠中位生存率为66天。奈他布替尼治疗的小鼠的中位生存期为81.5天，而奈他布和维奈托克治疗的小鼠中位生存时间为92天。

有趣的是，与溶媒处理的小鼠相比，单独用维奈托克处理的小鼠没有延长存活时间。与载体处理的小鼠相比，单独或联合使用奈他布替尼的小鼠存活时间显著延长（p=0.0238，p<0.0001）。值得注意的是，与伊布替尼和维奈托克联合用药相比，奈他布替尼联合用药显著延长了患者的生存期（p=0.0415）。

图2

综上，本研究证明了BTKis与维奈托克联合治疗CLL的益处，并表明奈他布替尼是与维奈托克联合治疗的合理BTKi。本文中的体内数据特别支持奈他布替尼加维奈托克可作为伊布替尼加维奈托克的替代方案。还有需要进一步的临床前和临床调查进行验证。

医博士编译自：Muhowski EM, Ravikrishnan J, Gordon B, et al. Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia. Journal of Hematology&Oncology. 2022; 15(1):166. doi:10.1186/s13045-022-01386-1.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36380319/